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《慢性乙型肝炎防治指南》(2015年版)

发布时间:2015-11-12 08:11    浏览:    作者:admin     科室:办公室
    慢性乙型肝炎的预防、诊断和抗病毒治疗指南中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病分会2015年10月22日本指南为规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和抗病毒治疗而制定,涉及慢性乙型肝炎其它治疗策略和方法请参阅相关的指南和共识。中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2005年组织国内有关专家制定《慢性乙型肝炎防治指南》(第一版), 并于2010年第一次修订。近5年来,国内外有关慢性乙型肝炎的基础和临床研究取得很大进展,为此我们对本指南进行再次修订。本指南旨在帮助临床医生在慢性乙型肝炎诊断、预防和抗病毒治疗中做出合理决策,但不是强制性标准,也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此,临床医生在面对某一患者时,应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上,根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源,制定全面合理的诊疗方案。我们将根据国内外的有关进展情况,继续对本指南进行不断更新和完善。本指南中的证据等级分为A、B和C 三个级别,推荐等级分为1和2级别(表1,根据GRADE分级修订)表1 推荐意见的证据等级和推荐等级
    级别 详细说明
    证据级别  
    A高质量 进一步研究不大可能改变对该疗效评估结果的信心
    B中等质量 进一步研究有可能使我们对该疗效评估结果的信心产生重要影响
    C低质量 进一步研究很有可能影响该疗效评估结果,且该评估结果很可能改变
    推荐等级  
    1 强推荐 充分考虑到了证据的质量、患者可能的预后情况及治疗成本而最终得出的推荐意见;
    2 弱推荐 证据价值参差不齐,推荐意见存在不确定性,或推荐的治疗意见可能会有较高的成本疗效比等,更倾向于较低等级的推荐
    一、术语
    1.  慢性HBV感染 (chronic HBV infection)—HBsAg和(或)HBV DNA阳性6个月以上。
    2.  慢性乙型肝炎 (chronic hepatitis B)—由乙型肝炎病毒持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病。可以分为HBeAg阳性慢性乙型肝炎和HBeAg阴性慢性乙型肝炎。
    3.  HBeAg阳性慢性乙型肝炎 (HBeAg positive chronic hepatitis B)—血清HBsAg阳性、HBeAg阳性、HBV DNA阳性,ALT持续或反复升高,或肝组织学检查有肝炎病变。
    4.  HBeAg阴性慢性乙型肝炎 (HBeAg negative chronic hepatitis B)—血清HBsAg阳性,HBeAg阴性,HBV DNA阳性,ALT持续或反复异常,或肝组织学检查有肝炎病变。
    5.  非活动性HBsAg携带者 (inactive HBsAg carrier)—血清HBsAg阳性,HBeAg阴性,HBV DNA低于检测下限,1年内连续随访3次以上,每次至少间隔3个月,ALT均在正常范围。肝组织学检查显示:组织学活动指数(HAI)评分< 4或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。
    6.  乙型肝炎康复 (resolved hepatitis B)—既往有急性或慢性乙型肝炎病史,HBsAg阴性,HBsAb阳性或阴性,抗-HBc阳性,HBV DNA低于最低检测限,ALT在正常范围。
    7.  慢性乙型肝炎急性发作 (acute exacerbation or flare of hepatitis)—ALT升至正常上限10倍以上。
    8.  乙型肝炎再活动 (reactivation of hepatitis B)—常常发生于非活动性HBsAg携带者或乙型肝炎康复者中,特别是在接受免疫抑制治疗或化疗时。在HBV DNA持续稳定的患者,HBV DNA升高≥2 log10 IU/mL,或者基线 HBV DNA 阴性者由阴性转为阳性且≥100 IU/mL,或者缺乏基线HBV DNA者HBV DNA≥20 000 IU/mL。往往伴有肝脏炎症坏死再次出现,ALT升高。
    9.  HBeAg阴转 (HBeAg clearance)—既往HBeAg阳性的患者HBeAg消失。
    10.              HBeAg血清学转换 (HBeAg seroconversion)—既往HBeAg阳性的患者HBeAg消失、抗-HBe出现。
    11.              HBeAg逆转 (HBeAg reversion)—既往HBeAg阴性、抗-HBe阳性的患者再次出现HBeAg。组织学应答 (histological response)—肝脏组织学炎症坏死降低≥2分,没有纤维化评分的增高;或者以Metavir评分,纤维化评分降低≥1分。
    12.              完全应答 (Complete response) 持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转。
    13.              临床治愈 (Clinical cure):持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转、ALT正常、肝组织学轻微或无病变。
    14.              原发性无应答(Primary nonresponse)-核苷类药物治疗依从性良好的患者,治疗12周时HBV DNA较基线下降幅度<1 log10IU/mL或24周时HBV DNA较基线下降幅度<2 log10 IU/mL。
    15.              应答不佳或部分病毒学应答(suboptimal or partial virological response)-依从性良好的患者,治疗24周时HBV DNA较基线下降幅度>1 log10 IU/mL,但仍然可以检测到。
    16.              病毒学应答 (virological response)—治疗过程中,血清HBV DNA低于检测下限。
    17.              病毒学突破 (virological breakthrough)—核苷类药物治疗依从性良好的患者,在未更改治疗的情况下,HBV DNA水平比治疗中最低点上升1个log值,或一度转阴后又转为阳性,并在1个月后以相同试剂重复检测加以确定,可有或无ALT升高。
    18.              病毒学复发(Viral relapse)-获得病毒学应答的患者停药后,间隔1个月两次检测HBV DNA均大于2 000 IU/mL。
    19.              临床复发(Clinical relapse)-病毒学复发并且ALT>2 x ULN,但应排除其他因素引起的ALT增高。
    20.              持续病毒学应答(sustained off-treatment virological response)-停止治疗后血清HBV DNA持续低于检测下限。
    21.              耐药(Drug resistance)—在抗病毒治疗过程中,检测到和HBV耐药相关的基因突变,称为基因型耐药 (Genotypic resistance)。体外实验显示抗病毒药物敏感性降低、并和基因耐药相关,称为表型耐药 (Phenotypic resistance)。针对一种抗病毒药物出现的耐药突变对另外一种或几种抗病毒药物也出现耐药,称为交叉耐药 (Cross resistance)。至少对两种不同类别的核苷(酸)类似物耐药,称为多药耐药 (multidrug resistance)。
     
    二、流行病学和预防流行病学HBV感染呈世界性流行,但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道,全球约20亿人曾感染HBV,其中2.4亿人为慢性HBV感染者1,每年约有65万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌 (HCC)2。全球肝硬化和HCC患者中,由HBV感染引起的比例分别为30%和45%23。我国肝硬化和HCC患者中,由HBV感染引起的比例分别为60%和80%4。由于乙型肝炎疫苗免疫,急性HBV感染明显减少,以及感染HBV人口的老龄化,再加上抗病毒治疗的广泛应用,近年HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的所占比例上升5
    2006年全国乙型肝炎血清流行病学调查表明,我国1~59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%67。据此推算,我国现有慢性HBV感染者约9300万人,其中慢性乙型肝炎患者约2000万例8。 2014年全国1~29岁人群乙型肝炎血清流行病学调查结果显示,1~4岁、5~14岁和15~29岁人群HBsAg流行率分别为0.32%、0.94%和4.38%(中国CDC)。
    HBV主要经血(如不安全注射等)、母婴及性接触传播9。由于对献血员实施严格的HBsAg和HBV DNA筛查,经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生;经破损的皮肤或黏膜传播主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械和侵入性诊疗操作不安全注射特别是注射毒品等;其他如修足、文身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播10。母婴传播主要发生在围产期,多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播,随着乙型肝炎疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG) 的应用,母婴传播已大为减少10。与HBV阳性者发生无防护的性接触,特别是有多个性伴侣者,其感染HBV的危险性增高。HBV不经呼吸道和消化道传播,因此,日常学习、工作或生活接触,如同一办公室工作 (包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触,不会传染HBV。流行病学和实验研究未发现HBV能经吸血昆虫 (蚊、臭虫等) 传播9
     
    预防
    (一)乙型肝炎疫苗预防接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法。
    乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿11,其次为婴幼儿,15岁以下未免疫人群和高危人群(如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、HBsAg阳性者的家庭成员、男男同性、有多个性伴侣者和静脉内注射毒品者等)。
    乙型肝炎疫苗全程需接种3针,按照0、1、6个月程序,即接种第1针疫苗后,间隔1个月及6个月注射第2及第3针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后24 h内接种,越早越好。接种部位新生儿为臀前部外侧肌肉内或上臂三角肌,儿童和成人为上臂三角肌中部肌内注射。单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的阻断率为87.8%12
    对HBsAg阳性母亲的新生儿,应在出生后24 h内尽早(最好在出生后12 h)注射HBIG,剂量应≥100 IU,同时在不同部位接种10 μg重组酵母乙型肝炎疫苗,在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗,可显著提高阻断母婴传播的效果13,14。新生儿在出生12 h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后,可接受HBsAg阳性母亲的哺乳10。HBV DNA水平是影响HBV母婴传播的最关键因素13。HBV DNA水平较高((106 U/ml)母亲的新生儿更易发生母婴传播。近年有研究显示,对这部分母亲在妊娠中后期应用抗病毒药物,可使孕妇产前血清中HBV DNA水平降低,提高新生儿的母婴阻断成功率14-17。在充分告知风险、权衡利弊和患者签署知情同意书的情况下,可对HBV DNA高水平孕妇给予抗病毒药物,以提高新生儿的HBV母婴传播的阻断率,具体请参见“特殊人群抗病毒治疗-妊娠相关情况处理”。对HBsAg阴性母亲的新生儿可用10μg重组酵母乙型肝炎疫苗免疫;对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种,剂量为10μg重组酵母乙型肝炎疫苗或20μg 仓鼠卵巢细胞(CHO)重组乙型肝炎疫苗;对成人建议接种3针20μg重组酵母乙型肝炎疫苗或20μg CHO重组乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或无应答者,应增加疫苗的接种剂量(如60μg)和针次;对3针免疫程序无应答者可再接种1针60μg或3针20μg重组酵母乙型肝炎疫苗,并于第2次接种乙型肝炎疫苗后1~2个月检测血清中抗-HBs,如仍无应答,可再接种1针60μg重组酵母乙型肝炎疫苗。
    接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年18,因此,一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs监测,如抗-HBs<10 mIU/mL,可给予加强免疫19
    (二)意外暴露后预防
    当有破损的皮肤或黏膜意外暴露HBV感染者的血液和体液后,可按照以下方法处理20
    1.血清学检测:应立即检测HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、丙氨酸转氨酶(ALT)和天门冬氨酸转氨酶(AST),并在3个月和6个月内复查。
    2.主动和被动免疫:如已接种过乙型肝炎疫苗,且已知抗-HBs 阳性者,可不进行特殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗,或虽接种过乙型肝炎疫苗,但抗-HBs <10 IU/L或抗-HBs水平不详,应立即注射HBIG 200~400 IU,并同时在不同部位接种1针乙型肝炎疫苗 (20(g),于1个月和6个月后分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗 (各20 (g)。
    (三)对患者和携带者的管理在诊断出急性或慢性乙型肝炎时,应按规定向当地疾病预防控制中心报告,并建议对患者的家庭成员进行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs检测,并对其中的易感者 (该三种标志物均阴性者) 接种乙型肝炎疫苗。乙型肝炎患者和HBV携带者的传染性高低主要取决于血液中HBV DNA水平,而与血清ALT、AST或胆红素水平无关。对乙型肝炎患者和携带者的随访见本指南“患者的随访”。对慢性HBV感染者及非活动性HBsAg携带者,除不能捐献血液、组织器官及从事国家明文规定的职业或工种外,可照常工作和学习,但应定期进行医学随访。
    (四)切断传播途径
    大力推广安全注射(包括针灸的针具),并严格遵循医院感染管理中的标准预防(standard precaution)原则。服务行业所用的理发、刮脸、修脚、穿刺和文身等器具也应严格消毒。注意个人卫生,不与任何人共用剃须刀和牙具等用品。若性伴侣为HBsAg阳性者,应接种乙型肝炎疫苗或采用安全套;在性伙伴健康状况不明的情况下,一定要使用安全套,以预防乙型肝炎及其他血源性或性传播疾病。对HBsAg阳性的孕妇,应避免羊膜腔穿刺,并缩短分娩时间,保证胎盘的完整性,尽量减少新生儿暴露于母血的机会。
    推荐意见1:对HBsAg阳性母亲的新生儿,应在出生后24 h内尽早(最好在出生后12 h)注射HBIG,剂量应≥100 IU,同时在不同部位接种10 μg重组酵母乙型肝炎疫苗,在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗,可显著提高阻断母婴传播的效果(A1);  
    推荐意见2:对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种,剂量为10μg重组酵母或20μg重组 CHO乙型肝炎疫苗(A1);
    推荐意见3:新生儿在出生12 h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后,可接受HBsAg阳性母亲的哺乳(B1)
    推荐意见4:对免疫功能低下或无应答者,应增加疫苗的接种剂量(如60μg)和针次;对3针免疫程序无应答者可再接种1针60μg或3针20μg重组酵母乙型肝炎疫苗,并于第2次接种乙型肝炎疫苗后1~2个月检测血清中抗-HBs,如仍无应答,可再接种1针60μg重组酵母乙型肝炎疫苗(A1)。
    三、病原学HBV属嗜肝DNA 病毒科 (hepadnaviridae),基因组长约3.2kb,为部分双链环状DNA。其基因组编码HBsAg、HBcAg、HBeAg、病毒多聚酶和HBx蛋白。HBV 的抵抗力较强,但65℃10 h、煮沸10分钟 或高压蒸气均可灭活HBV。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏对HBV也有较好的灭活效果。近来研究发现,肝细胞膜上的钠离子-牛磺胆酸-协同转运蛋白 (NTCP) 是HBV感染所需的细胞受体20。当HBV侵入肝细胞后,部分双链环状HBV DNA在细胞核内以负链DNA为模板延长正链以修补正链中的裂隙区,形成共价闭合环状DNA (cccDNA);然后以cccDNA为模板,转录成几种不同长度的mRNA,分别作为前基因组RNA和编码HBV的各种抗原。cccDNA半寿 (衰) 期较长,难以从体内彻底清除,对慢性感染起重要作用。HBV至少有9 个基因型(A~I),我国以B型和C型为主。HBV基因型与疾病进展和干扰素治疗应答有关,与C基因型感染者相比,B基因型感染者较少进展为慢性肝炎、肝硬化和HCC21-23。HBeAg阳性患者对IFNα治疗的应答率,B基因型高于C基因型,A基因型高于D基因型。病毒准种可能在HBeAg血清学转换、免疫清除以及抗病毒治疗应答中具有重要的意义24-26。四、自然史及发病机制自然史HBV感染的自然史取决于病毒、宿主和环境之间的相互作用。HBV感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围产期和婴幼儿时期感染HBV者中,分别有90%和25%~30%将发展成慢性感染,而5岁以后感染者仅有5%~10%发展为慢性感染27。我国HBV感染者多为围产期或婴幼儿时期感染。婴幼儿期HBV感染的自然史一般可人为划分为4个期,即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低 (非) 复制期和再活动期28。免疫耐受期:血清HBsAg和HBeAg阳性,HBV DNA水平高(通常>200 000 IU/mL),ALT正常,肝组织学无明显异常或轻度炎症坏死,无或仅有缓慢肝纤维化的进展29。免疫清除期:血清HBV DNA载量>2 000 IU/mL,ALT持续或间歇升高,肝组织学中度或严重炎症坏死,肝纤维化可快速进展,部分可发展为肝硬化和肝衰竭。低 (非) 复制期:血清HBeAg阴性、抗-HBe阳性,HBV DNA水平低或检测不到(<2 000 IU/ml),ALT正常,肝组织学无炎症或仅有轻度炎症。在发展为明显肝病之前出现HBeAg血清学转换的此期患者,发生肝硬化和HCC的风险明显减少。再活动期:大约5%~15%非活动期患者可出现一次或数次肝炎发作,表现为HBeAg阴性,抗-HBe阳性,HBV DNA中到高水平复制 (>20 000 IU/mL),ALT持续或反复异常,成为HBeAg阴性慢性乙型肝炎30。也可再次出现HBeAg阳转。并非所有HBV感染者都经过以上4个期。青少年和成年时期感染HBV,多无免疫耐受期,直接进入免疫清除期。自发性HBeAg血清学转换主要出现在免疫清除期,年发生率约为2%~15%。年龄小于40岁、ALT升高、HBV基因A型和B型者发生率较高28, 31。HBeAg血清学转换后,每年约有0.5%~1.0%发生HBsAg清除32。有研究显示,HBsAg消失10年后,约14%的患者肝脏中仍可检测出cccDNA33。HBsAg消失时患者超过50岁,或已经发展为肝硬化,或合并HCV或HDV感染,尽管发展为肝癌几率低,但仍可能发生34。慢性乙型肝炎患者肝硬化的年发生率为2%~10%35,危险因素包括宿主(年龄大、男性、发生HBeAg血清学转换时大于40岁36、ALT持续升高37),病毒(HBV DNA >2 000 IU/mL)、HBeAg持续阳性38、基因型C、合并HCV、HDV或HIV感染),以及环境(酒精和肥胖)35, 39。代偿期肝硬化进展为肝功能失代偿的年发生率为3%~5%,失代偿期肝硬化5年生存率为14%~35%35。非肝硬化HBV感染者的HCC年发生率为0.5%~1.0%35。肝硬化患者HCC年发生率为3%~6%40-42。发生HCC、肝硬化的危险因素相似。此外,罹患肝硬化、糖尿病、直系亲属有肝癌病史、血清HBsAg高水平,以及黄曲霉毒素均与肝癌发生相关35, 39, 43-47。较低的HBsAg水平常反映宿主对HBV复制和感染具有较好的免疫控制。对于HBeAg阴性、HBV DNA低水平(˂2000 IU/mL)、B或C基因型HBV感染患者,高水平HBsAg(HBsAg ≥1000 IU/mL)增加肝癌的发生风险46, 47。发病机制慢性乙型肝炎的发病机制较为复杂,迄今尚未完全阐明。大量研究表明,HBV不直接杀伤肝细胞,其引起的免疫应答是肝细胞损伤及炎症发生的主要机制。而炎症反复存在是慢性乙型肝炎患者进展为肝硬化甚至肝癌的重要因素。固有免疫在HBV感染初期发挥作用,并诱导后续的特异性免疫应答。慢性HBV感染者的非特异免疫应答受到损伤48, 49。HBV可通过自身HBeAg、HBx等多种蛋白成分,通过干扰toll-样受体(toll-like receptors,TLRs)、维甲酸诱导基因(retinoic acid inducible gene-I ,RIG-I) 两种抗病毒信号转导途径,来抑制非特异免疫应答的强度。慢性乙型肝炎患者常表现为髓样树突状细胞 (mDc)、浆样树突状细胞 (pDc)在外周血中频数低,mDC存在成熟障碍,pDc产生IFN-a的能力明显降低,机体直接清除病毒和诱导HBV特异性T细胞功能产生的能力下降,不利于病毒清除。HBV特异性免疫应答在HBV清除中起主要作用50。MHC1类分子限制性的CD8+细胞毒性T淋巴细胞可诱导肝细胞凋亡,也可分泌IFN-γ,以非细胞裂解机制抑制其他肝细胞内HBV基因表达和复制51。慢性感染时,HBV特异性T细胞易凋亡,寡克隆存在,分泌细胞因子功能和增殖能力显著降低,T细胞功能耗竭,HBV持续复制52。五、实验室检查(一)HBV血清学检测HBV血清学标志物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。HBsAg阳性表示HBV感染;抗-HBs为保护性抗体,其阳性表示对HBV有免疫力,见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者;抗-HBc-IgM阳性多见于急性乙型肝炎及慢性乙型肝炎急性发作;抗-HBc总抗体主要是抗-HBc-IgG,只要感染过HBV,无论病毒是否被清除,此抗体多为阳性。在HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者中,基线抗-HBc抗体的定量对聚乙二醇干扰素(Peg-IFN)和核苷(酸)类似物(NAs)治疗的疗效有一定的预测价值53, 54。血清HBsAg定量检测可用于预测疾病进展、抗病毒疗效和预后9, 55, 56。为了解有无HBV与HDV同时或重叠感染,可进行HDV感染标志物的检测。(二)HBV DNA、基因型和变异检测1.HBV DNA定量检测:主要用于判断慢性HBV感染的病毒复制水平,可用于抗病毒治疗适应证的选择及疗效的判断。准确定量需采用实时定量聚合酶链反应(real-time quantitative PCR)法。2.HBV基因分型和耐药突变株检测:常用的方法有:(1)基因型特异性引物聚合酶链反应(PCR)法;(2)基因序列测定法;(3)线性探针反向杂交法。(三)生物化学检查1. 血清ALT和AST:血清ALT和AST水平可部分反映肝细胞损伤程度,但特异性不强,应与心、脑、肌肉损害时的升高鉴别。2. 血清胆红素:血清胆红素水平与胆汁代谢、排泄程度有关,胆红素升高主要原因为肝细胞损害、肝内外胆道阻塞和溶血。肝衰竭患者血清胆红素可呈进行性升高,每天上升≥1倍正常值上限(ULN),且有出现胆红素升高与ALT和AST下降的分离现象。3. 血清白蛋白和球蛋白:反映肝脏合成功能,慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白下降。随着肝损害加重,白蛋白/球蛋白比值可逐渐下降或倒置(<1)。4. 凝血酶原时间(PT)及凝血酶原活动度(PTA):PT是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标,常用国际标准化比值(INR)表示,对判断疾病进展及预后有较大价值。5. γ-谷氨酰转肽酶(GGT):正常人血清中GGT主要来自肝脏。此酶在急性肝炎、慢性活动性肝炎及肝硬变失代偿时仅轻中度升高。各种原因导致的肝内外胆汁淤积时可以显著升高。6. 血清碱性磷酸酶(ALP)经肝胆系统进行排泄。所以当ALP产生过多或排泄受阻时,均可使血中ALP发生变化。临床上常借助ALP的动态观察来判断病情发展,预后和临床疗效。7. 总胆汁酸(TBA):健康人的周围血液中血清胆汁酸含量极微,当肝细胞损害或肝内、外阻塞时,胆汁酸代谢就会出现异常,总胆汁酸就会升高。8. 胆碱酯酶:可反映肝脏合成功能,对了解肝脏应急功能和贮备功能有参考价值。9. 甲胎蛋白(AFP):血清AFP及其异质体是诊断原发性肝细胞癌的重要指标。应注意AFP升高的幅度、动态变化及其与ALT和AST的消长关系,并结合临床表现和肝脏超声显像等影像学检查结果进行综合分析57-60。10. 维生素K缺乏或拮抗剂-Ⅱ诱导蛋白(Protein induced by vitamin K absence or antagonist-Ⅱ,PIVKA-Ⅱ),又名脱γ羧基凝血酶原(Des-gamma-carboxyprothrombin, DCP),是诊断肝癌的另一个重要指标,可与AFP互为补充61-63。六、肝纤维化非侵袭性诊断1. APRI评分:天冬氨酸氨基转移酶(AST)和血小板(PLT)比率指数(aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index, APRI)可用于肝硬化的评估。成人中APRI评分>2,预示患者已经发生肝硬化。APRI计算公式为[(AST/ULN) ×100/PLT (10^9/L)]64 。2. FIB-4 指数:基于 ALT、AST、PLT和患者年龄的FIB-4 指数可用于慢性乙型肝炎患者肝纤维化的诊断和分期。FIB4=(年龄 x AST)÷(血小板 x ALT的平方根)。3. 瞬时弹性成像:瞬时弹性成像(transient elastography,TE)作为一种较为成熟的无创伤性检查,其优势为操作简便、可重复性好,能够比较准确地识别出轻度肝纤维化和进展性肝纤维化或早期肝硬化65, 66;但其测定成功率受肥胖、肋间隙大小以及操作者的经验等因素影响,其测定值受肝脏炎症坏死、胆汁淤积以及脂肪变等多种因素影响。鉴于胆红素异常对TE诊断效能的显著影响,应考虑胆红素正常情况下进行TE检查。TE结果判读需结合患者ALT水平等指标,将TE与其他血清学指标联合使用可以提高诊断效能67, 68。瞬时弹性成像的临床应用:胆红素正常没有进行过抗病毒治疗者肝硬度测定值(LSM)≥17.5kPa诊断肝硬化,LSM≥12.4kPa(ALT<2×正常值上限时为10.6 kPa)可诊断为进展性肝纤维化;LSM<10.6 kPa可排除肝硬化可能;LSM≥9.4kPa可诊断显著肝纤维化;LSM<7.4kPa可排除进展性肝纤维化;LSM 7.4~9.4 kPa患者如无法决定临床决策,考虑肝穿刺活组织检查。转氨酶及胆红素均正常者LSM≥12.0 kPa诊断肝硬化,LSM≥9.0 kPa诊断进展性肝纤维化,LSM<9.0 kPa排除肝硬化,LSM<6.0 kPa排除进展性肝纤维化,LSM 6.0~9.0kPa者如无法决定临床决策,考虑肝穿刺活组织检查68, 69。七、影像学诊断影像学检查的主要目的是监测CHB的临床进展、了解有无肝硬化、发现占位性病变和鉴别其性质,尤其是监测和诊断HCC。可对肝脏、胆囊、脾脏进行超声、CT和磁共振成像(MRI)等检查。(一)腹部超声(US)检查:因操作简便、直观、无创性和价廉,US检查已成为肝脏检查最常用的重要方法。该方法可以协助明确肝脏、脾脏的形态、肝内重要血管情况及肝内有无占位性病变,但容易受到仪器设备、解剖部位、操作者的技术和经验等因素的限制。(二)电子计算机断层成像(CT):目前是肝脏病变诊断和鉴别诊断的重要影像学检查方法,用于观察肝脏形态,了解有无肝硬化,及时发现占位性病变和鉴别其性质,动态增强多期扫描对于HCC的诊断具有高度敏感性和特异性。(三)磁共振(MRI或MR):无放射性辐射,组织分辨率高,可以多方位、多序列成像,对肝脏的组织结构变化如出血坏死、脂肪变性及肝内结节的显示和分辨率优于CT和US。动态增强多期扫描及特殊增强剂显像对鉴别良、恶性肝内占位病变优于CT57。八、 病理学诊断肝组织活检的目的是评价慢性乙型肝炎患者肝脏病变程度、排除其他肝脏疾病、判断预后和监测治疗应答。慢性乙型肝炎的病理学特点是:不同程度的汇管区及其周围炎症,浸润的炎细胞以单个核细胞为主,主要包括淋巴细胞及少数浆细胞和巨噬细胞,炎细胞聚集常引起汇管区扩大,并可引起界板肝细胞凋亡和坏死形成界面炎(interface hepatitis),旧称碎屑样坏死(piecemeal necrosis)。小叶内肝细胞变性、坏死及凋亡,并可见毛玻璃样肝细胞(ground-glass hepatocyte),肝细胞坏死形式包括点灶状坏死、桥接坏死和融合性坏死等,凋亡肝细胞可形成凋亡小体(apoptotic body),随炎症病变活动而愈加显著。尽管少数慢性乙型肝炎可无肝纤维化形成,但多数往往因病毒持续感染、炎症病变活动导致细胞外基质过度沉积,呈现不同程度的汇管区纤维性扩大、纤维间隔形成,Masson三色染色及网状纤维染色有助于肝纤维化程度的评价。明显的(significant fibrosis, METAVIR分期≥ F2)和进展期肝纤维化(advanced fibrosis, METAVIR分期≥ F3)进一步发展,可引起肝小叶结构紊乱,肝细胞结节性再生,形成假小叶结构,即肝硬化。病毒清除或抑制,炎症病变消退,组织学上肝纤维化及肝硬化可呈现不同程度的逆转70, 71。免疫组化染色法可检测肝组织内HBsAg和HBcAg的表达。如临床需要,可采用核酸原位杂交法或PCR法行肝组织内HBV DNA或cccDNA检测72
    慢性乙型肝炎肝组织炎症坏死的分级和纤维化程度的分期,推荐采用国际上常用的METAVIR73评分系统。组织学上肝硬化评价可分为活动期和静止期,建议采用Laennec肝硬化评分系统,即依据纤维间隔的宽窄、硬化结节的大小,将METAVIR肝纤维化分期中的F4细分为F4A、F4B和F4C74。此外,采用计算机辅助数字化图像分析测定肝组织胶原面积比例(collagen proportionate area,CPA)用于肝纤维化定量评价,在判断临床预后、与肝纤维化无创检测相关性等方面可能优于METAVIR肝纤维化半定量分期75, 76
    表2   METAVIR病理组织学评分系统
      界面炎 小叶内炎症坏死 炎症活动度
    组织学活动度评分(Histologic activity,A)* 0(无) 0(无或轻度) 0(无)
    0 1(中度) 1(轻度)
    0 2(重度) 2(中度)
    1(轻度) 0,1 1
    1 2 2
    2(中度) 0,1 2
    2 2 3(重度)
    3(重度) 0,1,2 3
     
    *组织学活动度A=界面炎+小叶内炎症坏死
        病变 分值
    纤维化分期(Fibrosis,F)   无纤维化 0
      汇管区纤维性扩大,但无纤维间隔形成 1
      汇管区纤维性扩大,少数纤维间隔形成 2
      多数纤维间隔形成,但无硬化结节 3
      肝硬化 4
     
    九 、临床诊断既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月,现HBsAg和(或)HBV DNA仍为阳性者,可诊断为慢性HBV感染。根据HBV感染者的血清学、病毒学、生物化学试验及其他临床和辅助检查结果,可将慢性HBV感染分为:
    1. 一. 
    慢性HBV携带者
    多为年龄较轻的处于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA阳性者,1年内连续随访2次以上均显示血清ALT和AST在正常范围,肝组织学检查无病变或病变轻微9, 56, 77, 78。
    1. 二. 
    HBeAg阳性慢性乙型肝炎
    血清HBsAg阳性,HBeAg阳性, HBV DNA阳性,ALT持续或反复异常或肝组织学检查有肝炎病变。
    1. 三. 
    HBeAg阴性慢性乙型肝炎
    血清HBsAg阳性,HBeAg持续阴性, HBV DNA阳性,ALT持续或反复异常,或肝组织学有肝炎病变。(四)非活动性HBsAg携带者(Inactive HBsAg carrier)—血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性,HBV DNA低于检测下限,1年内连续随访3次以上,每次至少间隔3个月,ALT均在正常范围。肝组织学检查显示:组织学活动指数(HAI)评分< 4或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。(五)隐匿性慢性乙型肝炎血清HBsAg阴性,但血清和(或)肝组织中HBV DNA阳性,并有慢性乙型肝炎的临床表现。除HBV DNA阳性外,患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc阳性,但约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者的血清学标志物均为阴性。诊断主要通过HBV DNA检测,有时需采用多区段套式PCR辅以测序确认,因常规荧光定量PCR检测灵敏度受限且受引物序列变异影响,可能会存在一定程度的漏检,尤其对抗-HBc持续阳性者。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。(六)乙型肝炎肝硬化建立HBV相关肝硬化临床诊断的必备条件包括:①组织学或临床提示存在肝硬化的证据;②病因学明确的 HBV 感染证据。通过病史或相应的检查予以明确或排除其他常见引起肝硬化的病因如 HCV 感染、酒精和药物等79。临床上常根据有无主要并发症将肝硬化分为代偿期及失代偿期。代偿期肝硬化影像学、生物化学或血液学检查有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压症证据,或组织学符合肝硬化诊断,但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水或肝性脑病等症状或严重并发症;失代偿期肝硬化患者已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等症状或等严重并发症80。为更准确地预测肝硬化患者的疾病进展,判断死亡风险,可按五期分类法评估肝硬化并发症情况,1 期:无静脉曲张,无腹水;2期:有静脉曲张,无出血及腹水;3 期:有腹水,无出血,伴或不伴静脉曲张;4期:有出血,伴或不伴腹水;5期:脓毒血症。1、2期为代偿期肝硬化,3至5期为失代偿期肝硬化。1、2、3、4和5 期1年的病死率分别为<1%、3%~4%、20%、50%和>60%。并发症的出现与肝硬化患者预后和死亡风险密切相关79, 81, 82。十、治疗目标治疗的目标:最大限度地长期抑制HBV复制,减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化,达到延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其它并发症的发生,从而改善生活质量和延长生存时间。在治疗过程中,对于部分适合的患者应尽可能追求慢性乙肝的临床治愈,即停止治疗后持续的病毒学应答,HBsAg 消失,并伴有ALT复常和肝脏组织学的改善。治疗终点:
    1. 1. 
    理想的终点:HBeAg 阳性与HBeAg阴性患者,停药后获得持久的HBsAg 消失,可伴或不伴HBsAg血清学转换。
    1. 2. 
    满意的终点:HBeAg阳性患者,停药后获得持续的病毒学应答,ALT复常,并伴有HBeAg血清学转换;HBeAg阴性患者,停药后获得持续的病毒学应答和ALT复常。
    1. 3. 
    基本的终点:如无法获得停药后持续应答,抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答(HBV DNA检测不到)。
    十一、抗病毒治疗的适应症抗病毒治疗的适应症主要根据血清HBV DNA水平、血清ALT和肝脏疾病严重程度来决定78, 83, 84,同时结合患者年龄、家族史和伴随疾病等因素,综合评估患者疾病进展风险后决定是否需要启动抗病毒治疗。动态的评估比单次的检测更加有临床意义。对HBeAg阳性患者,发现ALT水平升高后,建议观察3-6个月,如未发生自发性HBeAg血清学转换,才建议考虑抗病毒治疗。推荐接受抗病毒治疗的人群需同时满足以下条件9, 80, 83, 85:(1)HBV DNA水平:HBeAg 阳性患者,HBV DNA ≥20 000 IU/mL(相当于105 拷贝/ml );HBeAg阴性患者,HBV DNA ≥2000 IU/mL(相当于104 拷贝/m l );(2)ALT水平:一般要求ALT持续升高≥2×ULN(超过3个月);如用干扰素治疗,一般情况下ALT应≤10×ULN,血清总胆红素应<2×ULN;对持续HBV DNA阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者,疾病进展风险较大,可考虑给予抗病毒治疗:(1)存在明显的肝脏炎症(2级以上)或纤维化,特别是肝纤维化2级以上(A1)。(2)ALT持续处于1×ULN至2 ×ULN之间,特别是年龄大于40岁者,建议行肝穿或无创性检查明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗 (B2);(3)ALT持续正常(每3个月检查一次,持续12个月),年龄大于30岁,伴有肝硬化或肝癌家族史,建议行肝穿或无创性检查明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗(B2)。(4)存在肝硬化的客观依据时,无论ALT和HBeAg情况,均建议积极抗病毒治疗(A1)。特别需要提醒的是,在开始治疗前应排除合并其他病原体感染或药物、酒精、免疫等其他因素所致的ALT升高,也应排除应用降酶药物后ALT暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者,其AST水平可高于ALT,此时可将AST水平作为主要指标。十二、干扰素α治疗我国已批准普通干扰素(IFN-α)和聚乙二醇化干扰素(PegIFN-α)用于治疗慢性乙型肝炎。(一)干扰素α治疗的方案及疗效普通IFN-α治疗慢性乙型肝炎患者具有一定的疗效,PegIFN-α相较于普通IFN-α能取得更高的HBeAg血清学转换率、HBV DNA抑制及生化学应答率86。多项国际多中心随机对照临床试验显示,HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者,采用PegIFN-α-2a 180ug/周治疗48周,停药随访24周时HBeAg血清学转换率为32%-36%,其中基线ALT> 2-5倍ULN患者停药24周HBeAg血清学转换率为44.8%,ALT> 5-10ULN患者为61.1%;停药24周时HBsAg转换率为2.3-3%80, 87。国外研究显示,对于HBeAg阳性的慢性乙型肝炎,应用PegIFN-α-2b也可取得类似的HBV DNA抑制、HBeAg血清学转换、HBsAg清除率80,停药3年HBsAg清除率为11%88。对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者 (60%为亚洲人) 用PegIFN-α-2a治疗48周,停药随访24周时HBV DNA <2000 IU/mL的患者为43%,停药后随访48周时为42%;HBsAg消失率在停药随访24周时为3%,停药随访至3年时增加至8.7%80,停药5年增加至12%89。有研究显示延长PegIFN-α疗程至2年可提高治疗应答率90, 91,但考虑延长治疗带来的更多副作用和经济负担,从药物经济学角度考虑,现阶段并不推荐延长治疗。PegIFN-α与NAs联合或序贯治疗同步联合PegIFN-α与NAs的治疗方案是否能提高疗效仍不确切。同步联合方案较PegIFN-α单药在治疗结束时HBeAg转换、HBsAg清除、病毒学应答、生化学应答等方面存在一定优势,但未显著改善停药后的持久应答率92-94。另有研究显示在PegIFN-α基础上加用ETV,并未提高HBeAg血清学转换率以及HBsAg清除率95。使用NAs降低病毒载量后联合或序贯PegIFN-α的方案,较NAs单药在HBeAg血清学转换及HBsAg下降方面有一定的优势96-100。一项多中心随机开放研究显示,HBeAg阳性慢乙肝患者使用ETV单药治疗9~36个月并达到HBV DNA <1000 copies/ml 以及HBeAg <100 PEIU/ml的患者,序贯Peg-IFN-α-2a治疗48周的患者相较继续使用ETV单药治疗患者有较高的HBeAg血清学转换率(14.9% vs. 6.1%)和HBsAg清除率(8.5% vs. 0%)97; 另一项研究显示HBeAg阳性患者接受NAs(拉米夫定、恩替卡韦或阿德福韦酯)治疗1~3年后达到HBV DNA < 200 IU/mL及HBeAg转阴者,再接受PegIFN-α-2a序贯治疗48周的HBsAg清除率及转换率分别为16.2%和12.5%98。(二)IFN-α抗病毒疗效的预测因素治疗前的预测因素HBeAg阳性慢乙肝患者具有以下因素者接受PegIFN-α治疗HBeAg血清学转换率更高: 1) HBV DNA<2x108 IU/ml; 2) 高ALT水平;3) 基因型为A或B型;4)基线低HBsAg水平;5) 肝组织炎症坏死G2以上;而HBeAg阴性慢乙肝患者还无有效的治疗前预测病毒学应答的因素78。在有抗病毒指征的患者中,相对年轻的患者(包括青少年患者)、希望近年内生育的患者、期望短期完成治疗的患者、初次接受抗病毒治疗的患者,可优先考虑Peg IFN-α治疗。治疗过程中的预测因素HBeAg阳性慢乙肝患者治疗24周HbsAg和HBV DNA的定量水平是治疗应答的预测因素78。接受 PegIFN-α治疗,如果24周HBsAg<1500 IU/ml,继续单药治疗至48周可获得较高的HBeAg血清学转换率87。对于基因型A型和D型患者,若经过12周PegIFN-α治疗未发生HBsAg定量的下降,建议停止治疗(阴性预测值97%-100%)。对于基因型B型和C型患者,若经过12周PegIFN-α治疗,HBsAg定量仍大于20,000 IU/mL,建议停止治疗(阴性预测值92%-98%)。无论哪种基因型,若经过24周治疗HBsAg定量仍大于20,000 IU/mL,建议停止PegIFN-α治疗101, 102。HBeAg阴性慢乙肝患者治疗过程中HBsAg的下降、HBV DNA水平是停药后持续病毒学应答的预测因素89。如果经过12周治疗后HBsAg未下降且HBV DNA较基线下降 <2 Log10 IU/ml,应考虑停止PegIFN-α治疗103, 104,具体请参见“抗病毒治疗推荐意见”。(三)干扰素的不良反应及其处理1.流感样症候群表现为发热、头痛、肌痛和乏力等,可在睡前注射IFN-α,或在注射的同时服用解热镇痛药。2.一过性外周血细胞减少中性粒细胞绝对计数≤ 0.75×109/L和(或)血小板< 50×109/L,应降低IFN-α剂量;1~2周后复查,如恢复,则逐渐增加至原量。中性粒细胞绝对计数≤0.5×109/L和(或)血小板<25×109/L,则应暂停使用IFN。对中性粒细胞明显降低者,可试用粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 或细胞粒巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 治疗。3.精神异常可表现为抑郁、妄想、重度焦虑等精神病症状。对症状严重者,应及时停用IFN,必要时会同精神心理方面的专科医师进一步诊治。4.自身免疫性疾病一些患者可出现自身抗体,仅少部分患者出现甲状腺疾病、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等,应请相关科室医师会诊共同诊治,严重者应停药。5.其他少见的不良反应包括肾脏损害、心血管并发症、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等,应停止干扰素治疗。(四)IFN-α治疗的禁忌证IFN-α治疗的绝对禁忌证包括:妊娠或短期内有妊娠计划、精神病史 (具有精神分裂症或严重抑郁症等病史)、未能控制的癫痫、失代偿期肝硬化、未控制的自身免疫性疾病、伴有严重感染,视网膜疾病,心衰,慢性阻塞性肺部等基础疾病。IFN-α治疗的相对禁忌证包括:甲状腺疾病,既往抑郁症史,未控制的糖尿病、高血压,治疗前中性粒细胞计数<1.0×109/L和(或)血小板计数<50×109/L。十三、NAs治疗和监测(一)五种NAs药物疗效1. 恩替卡韦 (entecavir, ETV)III期随机对照双盲临床试验表明,在HBeAg阳性慢性乙肝患者中,ETV治疗48周时的HBV DNA转阴(< 300拷贝/mL)率为67%、HBeAg血清学转换率为21%、ALT复常率为68%、肝组织学改善率为72%105。在HBeAg阴性慢性乙肝患者中,ETV治疗48周时的HBV DNA转阴(< 300拷贝/mL)率为90%、ALT复常率为78%、肝组织学改善率为70%106。ETV长期治疗随访的研究表明, HBeAg阳性慢性乙肝患者接受ETV治疗5年,HBV DNA转阴(< 300拷贝/mL)率可达94%,ALT复常率为80%107。在NAs初治乙肝患者中(HBeAg阳性或阴性),ETV治疗5年的累积耐药发生率为1.2%,然而,在已发生拉米夫定(LAM)耐药的患者中,ETV治疗5年的累积耐药发生率升高至51%108。应用ETV治疗5年的肝脏组织学研究显示,55/57(88%)获得肝纤维化改善,4/10(40%)肝硬化逆转70, 109。严重肝病患者有发生乳酸酸中毒的报告,应引起关注。2. 富马酸替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate,TDF)III期随机对照双盲临床试验表明,在HBeAg阳性慢性乙肝患者中,TDF治疗48周的HBV DNA转阴(< 400拷贝/mL)率为76%、HBeAg血清学转换率为21%、ALT复常率为68%。在HBeAg阴性慢性乙肝患者中,TDF治疗48周的HBV DNA转阴(< 400拷贝/mL)率为93%、ALT复常率为76%110,。肝组织学研究表明,TDF治疗5年的组织学改善率为87%,纤维化逆转率为51%;在治疗前被诊断为肝硬化的患者中(Ishak评分为5或6),经5年治疗后,71%患者的Ishak评分下降至少1分71。近期完成的TDF长期随访研究表明,经过8年TDF治疗,HBeAg阳性患者的HBV DNA转阴(< 400拷贝/mL)率为98%,HBeAg血清学转换率为31%,HBsAg消失率为13%。HBeAg阴性患者的HBV DNA转阴(< 400拷贝/mL)率为99.6%。未检测到TDF相关耐药。在长期治疗过程中,2.2%的患者发生血肌酐升高 ≥0.5 mg/dL,1%的患者发生肌酐清除率低于50 mL/min,长期用药的患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病的发生111。TDF治疗NAs经治患者48周至168周的研究显示,无论是LAM耐药、ADV耐药、ETV耐药,还是ADV应答不佳、LAM和ADV联合耐药等情况,TDF都表现出较高的病毒学应答,且耐受性良好112-115。3. 替比夫定(telbivudine,LdT)国内随机、双盲、多中心III期临床试验的52周结果,以及全球多中心研究104周结果均表明,LDT抗病毒活性优于LAM,且耐药发生率低于LAM116, 117,但总体耐药率仍然偏高。国内外临床研究提示,基线HBV DNA<109拷贝/mL 及ALT(2ULN的HBeAg阳性患者,或HBV DNA<107拷贝/mL 的HBeAg阴性患者,经LDT治疗24周时如达到HBV DNA﹤300拷贝/mL,治疗到1年、2年时有更好的疗效和较低的耐药发生率118LDT的总体不良事件发生率和拉米夫定相似,但治疗52周和104周时发生3-4级肌酸激酶(CK)升高者为分别7.5% 和12.9%,而LAM组分别为3.1%和4.1%116, 117。有个案发生肌炎、横纹肌溶解和乳酸酸中毒等的报告,应引起关注。4. 阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil, ADV)国内外随机双盲临床试验表明,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者口服ADV可明显抑制HBV DNA复制、 促进ALT复常、改善肝组织炎症坏死和纤维化。对HBeAg阳性患者治疗1、2、3和5年时,HBV DNA<1000 拷贝/mL者分别为28%、45%、56%和58%,HBeAg血清学转换率分别为12%、29%、43%和48%;耐药率分别为0%、1.6%、3.1%和20%119, 120。对HBeAg阴性患者治疗5年,HBV DNA<1000 拷贝/mL者为67%、ALT复常率为69%;治疗5年时,有肝脏炎症坏死和纤维化程度改善者分别为83%和73%;治疗5年时患者的累积耐药基因突变发生率为29%、病毒学耐药发生率为20%、临床耐药发生率为11%;轻度肌酐升高者为3%121。ADV联合LAM,对于LAM耐药的慢性乙型肝炎能有效抑制HBV DNA、促进ALT复常,且联合用药者对ADV的耐药发生率更低122。ADV长期治疗5年时,血清肌酐升高超0.5 mg/dL者达3%,但血清肌酐的升高为可逆性119, 121。长期用药的患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病的发生。5. 拉米夫定(lamivudine, LAM)国内外随机对照临床试验结果表明,每日1次口服100 mgLAM可明显抑制HBV DNA水平;HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高,治疗1、2、3、4和5年时分别为16%、17%、23%、28%和35% 123。随机双盲临床试验表明,慢性乙型肝炎伴明显肝纤维化和代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗3年可延缓疾病进展、降低肝功能失代偿及肝癌的发生率124。失代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗后也能改善肝功能,延长生存期125。随治疗时间延长,病毒耐药突变的发生率增高 (第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和66%)123。
    表3 HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者各种抗病毒治疗药物的疗效汇总
      短期治疗(48 -52周) 长期治疗(2-8年)
      Peg-IFN-2a Peg-IFN-2b LAM LDT ETV ADV TDF Peg-IFN(停药后3年) LAM(5年) LDT(2年) ETV(5年) ADV(5年) TDF(8年)
    参考文献 126 127 105, 126, 128-130 130 105 131 110 88 123 117 107 132 111
    HBeAg血清学转换(%) 32 29 16 - 18 22 21 12 - 18 21 35 22 30 / 29 31
    HBV DNA转阴(%) 14 7 36 - 44 60 67 13 - 21 76 19 / 56 94 55 98
    ALT复常(%) 41 32 41 - 72 77 68 48 - 54 68 / 58 70 80 77 /
    HBsAg转阴(%) 3 7 0 - 1 0.5 2 0 3 11 / 1.3 5(2年)133 / 13
    表4 HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者各种抗病毒治疗药物的疗效汇总

    短期治疗(48 -52周)
    长期治疗(2-8年)  
      Peg-IFN-2a LAM LDT ETV ADV TDF Peg-IFN(停药后3年) LAM LDT(2年) ETV ADV(5年) TDF(8年)
    参考文献 134 130, 134, 135 130 106 110, 136 110 137   117   121 111
    HBV DNA转阴(%) 19 72 - 73 88 90 51 - 63 93 18 NA 82 NA 67 99
    ALT复常(%) 59 71 - 79 74 78 72 - 77 76 31 NA 78 NA 69 /
    HBsAg转阴(%) 4 0 0 0 0 0 8 NA 0.5 NA 5 1.1
    (二)NAs治疗中预测疗效和优化治疗
    应用NAs治疗慢性乙型肝炎,强调首选高基因耐药屏障的药物;如果应用低基因耐药屏障的药物,应该进行优化治疗或联合治疗。有研究表明,除基线因素外,治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率。据此提出了NAs治疗慢性乙型肝炎的路线图概念,强调治疗早期病毒学应答的重要性,并提倡根据HBV DNA监测结果给予优化治疗。在国家科技重大专项支持下开展的一项采用路线图概念的前瞻性多中心临床试验EFFORT研究118,其2年结果表明,对于LDT治疗早期应答良好的患者(24周HBV DNA<300拷贝/ml)继续单药治疗,治疗2年88.6%的患者实现HBV DNA<300拷贝/ml,HBeAg血清学转换率为41.3%,耐药率为5.5%;对于LDT治疗早期应答不佳的患者(24周HBV DNA≥300拷贝/ml),加用ADV优化治疗,2年HBV DNA<300拷贝/ml者为71.1%,耐药发生率为0.5%。应用优化治疗方案治疗,整体试验人群2年HBV DNA<300拷贝/ml者为76.7%,耐药率为2.7%。从国内外研究数据来看,优化治疗可以提高疗效减少耐药的产生,但总体耐药发生率仍高于ETV和TDF(非头对头比较)。(三)NAs治疗的监测1. 治疗前相关指标基线检测: (1)生化学指标,主要有ALT、AST、胆红素、白蛋白等;(2)病毒学标志,主要有HBV DNA和HBeAg、抗-HBe;(3)根据病情需要,检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等;(4)肝脏无创性肝纤维化检测,如肝脏弹性检测;(5)如条件允许,治疗前后可考虑肝穿刺检查。2. 密切关注患者治疗依从性问题: 包括用药剂量、使用方法、是否有漏用药物或自行停药等情况,确保患者已经了解随意停药可能导致的风险,提高患者依从性。3. 少见、罕见不良反应的预防和处理:NAs总体安全性和耐受性良好,但在临床应用中确有少见、罕见严重不良反应的发生,如肾功能不全(主要见于阿德福韦酯治疗)、低磷性骨病(主要见于阿德福韦酯、替诺福韦治疗)、肌炎(主要见于替比夫定治疗)、横纹肌溶解(主要见于替比夫定)、乳酸酸中毒等(可见于拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定),应引起关注。建议治疗前仔细询问相关病史,以减少风险。对治疗中出现血肌酐、CK或乳酸脱氢酶明显升高,并伴相应临床表现者如全身情况变差、明显肌痛、肌无力等症的患者,应密切观察,一旦确诊为尿毒症、肌炎、横纹肌溶解或乳酸酸中毒等,应及时停药或改用其它药物,并给予积极的相应治疗干预。4. 耐药监测:耐药是NAs长期治疗CHB所面临的主要问题之一。耐药可引发病毒学突破、生化学突破、病毒学反弹及肝炎发作,少数患者可出现肝脏失代偿、急性肝衰竭,甚至死亡138。(四)NAs耐药的预防和处理1.严格评估患者是否需要抗病毒治疗:对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者(如ALT正常、HBeAg阳性的免疫耐受期),特别是当这些患者<30岁时,不宜开始抗病毒治疗。2.NAs的选择:开始治疗时优先推荐ETV和TDF(ⅠA)。3.治疗中定期检测HBV DNA以及时发现原发性无应答或病毒学突破。一旦发生病毒学突破,应进行基因型耐药的检测,并尽早给予挽救治疗(详见下表)。对于核苷(酸)类药物发生耐药者,改用IFN类联合治疗的应答率较低139(ⅡA)。表5. NAs耐药挽救治疗推荐
    耐药种类 推荐药物
    LAM或LdT耐药 换用TDF ,或加用ADV
    ADV耐药,之前未使用LAM 换用ETV,或TDF
    治疗LAM/LdT耐药时出现对ADV耐药 换用TDF,或ETV+ADV
    ETV耐药 换用TDF,或加用ADV
    发生多药耐药突变(A181T+N236T+M204V) ETV联合TDF,或ETV+ADV
    十四、抗病毒治疗推荐意见及随访管理抗病毒治疗推荐意见(一)HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者在HBV感染自然史中,部分ALT升高的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者在随访过程中随着肝内炎症活动的减轻,可出现自发的HBeAg血清学转换,ALT恢复正常140。因此,对于ALT升高的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者建议先观察3-6个月,如未发生自发性的HBeAg血清学转换且ALT持续升高,再考虑开始抗病毒治疗141。药物选择:推荐意见5:对初治患者优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯或Peg-lFN(A1)。对于已经开始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韦酯治疗的患者:建议在抗病毒治疗过程中按照“路线图”概念指导用药以提高疗效并降低耐药的发生118, 142 (A1)。推荐疗程:推荐意见6:核苷(酸)类药物:建议总疗程至少4年,在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后,再巩固治疗至少3年(每隔6个月复查一次)仍保持不变者,可考虑停药,但延长疗程可减少复发143-146(B1)。推荐意见7:普通干扰素和聚乙二醇干扰素:推荐疗程为1年,但治疗早期应答可帮助预测疗效。对于基因型A型和D型患者,若经过12周聚乙二醇干扰素治疗未发生HBsAg定量的下降,建议停止治疗(阴性预测值97%-100%)。对于基因型B型和C型患者,若经过12周聚乙二醇干扰素治疗,HBsAg定量仍大于20,000 IU/mL,建议停止治疗(阴性预测值92%-98%)。无论哪种基因型,若经过24周治疗HBsAg定量仍大于20,000 IU/mL,建议停止治疗102。(B1)。(二)HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者HBeAg阴性患者抗病毒治疗具体疗程不明确,且停药后肝炎复发率高,因此治疗疗程宜长147。药物选择:推荐意见8:对初治患者优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯或Peg-lFN(A1)。对于已经开始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韦酯治疗的患者:建议在抗病毒治疗过程中按照“路线图”概念指导用药以提高疗效并降低耐药的发生(A1)。推荐疗程:推荐意见9:核苷(酸)类似物:建议治疗达到HBsAg消失且HBV DNA检测不到,再巩固治疗1年半(经过至少3次复查,每次间隔6个月)仍保持不变时,可考虑停药144, 148 (B1)。推荐意见10:干扰素类:推荐疗程1年,但治疗早期应答可帮助预测应答。若经过12周聚乙二醇干扰素治疗未发生HBsAg定量的下降,且HBV DNA较基线下降< 2 Log,建议停止治疗(阴性预测值97%-100%)104。(B1)。(三)代偿期和失代偿期乙型肝炎肝硬化患者对于病情已经进展至肝硬化的患者,需要长期抗病毒治疗。药物选择:推荐意见11:对初治患者优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯或Peg-lFN(A1)。IFN有导致肝衰竭等并发症的可能,因此禁用于失代偿期肝硬化患者,对于代偿期肝硬化患者也应慎用149。(A1)。患者的随访管理慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者的随访慢性HBV携带者因处于免疫耐受期,一般情况下患者肝内无炎症活动或仅有轻微炎症,且此期患者抗病毒治疗效果欠佳,所以目前不推荐抗病毒治疗141。 但相当一部分免疫耐受期患者在成年后随着免疫耐受的打破会出现肝炎活动 45。因此,对于HBV携带者应每3-6个月进行血常规、生物化学、病毒学、AFP、B超和无创肝纤维化检查等检查,必要时行肝活检,若符合抗病毒治疗指征,应及时启动治疗。非活动性HBsAg携带者也不推荐抗病毒治疗,但此类患者有发展成HBeAg阴性慢性乙型肝炎的可能,且长期随访仍有发生HCC的风险150,因此建议每6个月进行血常规、生物化学、病毒学,AFP、B超和无创肝纤维化检查等检查。若符合抗病毒治疗指征,也应及时启动治疗。
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    图1 慢性HBV感染者管理流程图抗病毒治疗过程中的患者随访抗病毒治疗过程中定期随访的目的是为了监测抗病毒治疗的疗效、用药依从性,以及耐药和副作用。表6抗病毒治疗过程中的检查项目及频率
    检查项目 干扰素治疗患者建议检测频率 核苷类药物治疗患者建议检测频率
    血常规 治疗第1个月每1-2周检测1次,以后每月检测1次至治疗结束 每6个月检测1次直至治疗结束
    生化学指标 每月检测1次直至治疗结束 每3-6个月检测1次直至治疗结束
    HBV DNA 每3个月检测1次直至治疗结束 每3~6个月检测1次直至治疗结束
    HBsAg/HbsAb/HBeAg/HBeAb 每3个月检测1次 每6个月检测1次直至治疗结束
    AFP 每6个月检测1次 每6个月检测1次直至治疗结束
    LSM 每6个月检测1次 每6个月检测1次直至治疗结束
    甲状腺功能、血糖 每3个月检测1次,如治疗前就已存在甲状腺功能异常或已患糖尿病,建议应每个月检查甲状腺功能和血糖水平 根据既往病情决定
    精神状态 密切观察,定期评估精神状态:对出现明显抑郁症状和有自杀倾向的患者,应立即停止治疗并密切监护 根据既往病情决定
    腹部超声 每6个月检测1次,肝硬化患者每3个月检测1次。如B超发现异常,建议行CT或MRI检查 每6个月检测1次直至治疗结束
    其他检查 根据患者病情决定 服用替比夫定的患者,应每3-6个月监测CK;服用TDF或ADV的患者应每3-6个月监测肌酐、血磷
    治疗结束后的患者随访治疗结束后对停药患者进行密切随访的目的在于能够评估抗病毒治疗的长期疗效,监测疾病的进展以及HCC的发生。因此,不论患者在抗病毒治疗过程中是否获得应答,在停药后三个月内应每月检测1次肝功能,HBV血清学标志物及HBV DNA;之后每3个月检测1次肝功能,HBV血清学标志物及HBV DNA,至少随访1年时间,以便及时发现肝炎复发及肝脏功能恶化。此后,对于持续ALT正常且HBV DNA低于检测下限者,建议至少每年进行一次HBV DNA、肝功能、AFP和超声影像检查。对于ALT正常但HBV DNA阳性者,建议每6个月检测1次HBV DNA和ALT,AFP和超声影像检查。对于肝硬化患者,应每3个月检测AFP和腹部超声显像,必要时做CT或MRI以早期发现HCC。对肝硬化患者还应每l~2年进行胃镜检查,以观察有无食管胃底静脉曲张及其进展情况。十五、特殊人群抗病毒治疗推荐意见1. 无应答及应答不佳患者经过规范的普通IFN-(或PegIFN-(治疗无应答的患者,可以选用NAs再治疗(A1)。在依从性良好的情况下,使用耐药基因屏障低的NAs治疗后原发无应答或应答不佳的患者,应及时调整治疗方案继续治疗118, 142(A1)。对于使用ETV或TDF治疗后出现原发无应答或应答不佳的患者,是否需要调整治疗方案目前仍未阐明151。2. 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者慢性HBV感染患者在接受肿瘤化疗或免疫抑制治疗,尤其是接受大剂量类固醇治疗过程中,大约有20%~50%的患者可以出现不同程度的乙型肝炎再活动,重者出现急性肝衰竭甚至死亡。高病毒载量是发生乙型肝炎再活动最重要的危险因素152。预防性抗病毒治疗可以明显降低乙型肝炎再活动153。并建议选用强效低耐药的ETV或TDF治疗154。免疫抑制药物分为高、中、低风险三类,高风险免疫抑制剂是指引起HBV再激活的可能性超过10%,如B淋巴细胞活性抑制剂( 如利妥昔单抗或奥法木单抗)、蒽环霉素衍生物( 如阿霉素、表阿霉素等)、或类固醇激素如强的松10~20mg/天持续4周以上或甚至更高剂量者。中风险免疫抑制剂是指引起HBV再激活的可能性在1%~10%之间,如TNF抑制剂(如依那西普、阿达木单抗、赛妥珠单抗、英夫利昔单抗等)、其它细胞因子或整合素抑制剂(阿巴西普等)、酪氨酸蛋白酶抑制剂(伊马替尼等)、类固醇激素<10mg/天但持续4周以上者。低风险类免疫抑制剂是指可能引起HBV再激活的可能性在1%以下,如咪唑硫嘌呤、氨甲蝶呤等,或口服类固醇激素少于一周155, 156。对于所有因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者,在起始治疗前都应常规筛查HBsAg、抗-HBc和HBV DNA,并评估接受免疫抑制剂的风险程度。若HBsAg阳性或HBsAg 阴性、抗HBc 阳性患者使用高/中风险免疫抑制剂,须给予核苷(酸)类似物预防性抗病毒以预防HBV 再激活,抗病毒治疗需至少维持至结束免疫抑制剂治疗后6个月( 对使用B 淋巴细胞活性抑制剂患者至少为12 个月)。对HBsAg 阳性/抗-HBc 阳性,或HBsAg 阴性/抗- HBc阳性患者使用低风险免疫抑制剂,不建议常规使用预防性抗病毒治疗。对于抗HBs抗体和抗HBc双阳性者在接受一些高、中危类免疫抑制剂尤其是高危类药物时仍有部分患者出现HBV再激活导致肝炎复发,因此仍建议对于这些患者除了应密切监测HBV血清学标志物和HBV DNA外,还应兼顾使用的免疫抑制剂药物的特性和HBV感染后的肝脏疾病状态等,综合评估给予患者制定安全有效的治疗措施 155, 156(A1)。在化疗和免疫抑制剂治疗停止后,应当继续治疗6个月以上。核苷(酸) 类似物停用后可出现复发,甚至病情恶化,应注意随访和监测(A1)。3. HBV和HCV合并感染患者的治疗HBV合并HCV感染要综合患者HBV DNA载量、HCV RNA载量以及ALT情况,采取不同治疗方案。对HBV DNA低于检测下限,HCV RNA可检出者参照抗HCV治疗方案(A1)。HBV DNA 和HCV RNA均可检出,应先用标准剂量PegIFN-(和利巴韦林治疗3个月,如HBV DNA下降小于2log10 IU/mL或升高,建议加用ETV或TDF治疗;或换用抗HCV直接作用抗病毒药物并加用ETV或TDF治疗(A1)9, 55, 157-159。4. HBV和HIV合并感染患者的治疗对于近期不需要进行抗逆转录病毒治疗(ART)(CD4+T淋巴细胞>500/μl),如符合慢性乙型肝炎抗病毒治疗标准的患者,建议使用PegIFN-(或ADV抗乙肝病毒治疗(C1)。对一过性或轻微ALT升高(1~2×ULN)的患者,建议肝组织学活检或无创肝纤维化评估(B2)。CD4+T淋巴细胞≤500/μl时,无论慢性乙型肝炎处于何种阶段,均应开始ART,优先选用TDF加LAM,或TDF加FTC(A1)2, 160-162。对于正在接受ART且治疗有效的患者,若ART方案中无抗HBV药物,则可加用核苷(酸)类似物或PegIFN-(治疗(C2)。当需要改变ART方案时,除非患者已经获得HBeAg血清学转换、并完成了足够的巩固治疗时间,不应当在无有效药物替代前中断抗HBV的有效药物(B1)。5. 乙型肝炎导致的肝衰竭对HBsAg阳性或HBV DNA阳性的急性、亚急性肝衰竭患者应尽早应用NAs抗病毒治疗,建议选择ETV或TDF。抗病毒治疗应持续至发生HBsAg血清学转换(C1)。对于慢加急/亚急性肝衰竭及慢性肝衰竭患者,只要HBV DNA阳性就应抗病毒治疗;肝脏移植患者只要HBsAg或/和HBV DNA阳性都应进行抗病毒治疗,首选ETV或TDF (A1)3, 163-167。肝衰竭患者抗病毒治疗中应注意监测血浆乳酸水平(C1)。6. 乙型肝炎导致的HCCHBV感染在中国HCC患者发生中起到重要作用,且多存在肝硬化基础。对于合并HBV感染的肝细胞癌患者,外科手术切除、肝动脉化疗栓塞、放射治疗或消融等治疗可导致HBV复制活跃。较多的研究显示,HCC肝切除术时HBV DNA水平是预测术后复发的独立危险因素之一,且抗病毒治疗可显著延长肝癌患者的无复发生存期及提高总体生存率168, 169。因此,对HBV DNA阳性的HCC患者建议应用NAs抗病毒治疗,并优先选择恩替卡韦或替诺福韦治疗(A1)。7. 肝移植患者对于HBV相关疾病接受肝移植的患者,推荐尽早使用抑制HBV作用强且耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗,以获得尽可能低的病毒载量,防止移植肝再感染。对于移植肝HBV再感染低风险患者,即移植前患者HBVDNA不可测,可在移植前直接予恩替卡韦或替诺福韦治疗,术后无需使用HBIG(B1)170。对于移植肝HBV再感染高风险患者,术中无肝期给予HBIG,移植后主要抗病毒方案为NAs联合低剂量HBIG,其中选择ETV或TDF联合低剂量HBIG能更好地抑制肝移植术后乙型肝炎复发(A1)170-172。对于已经使用其他NAs药物的患者需密切监测耐药发生,及时调整治疗方案。HBV相关肝移植患者需要终身应用抗病毒药物以预防乙型肝炎复发(A1)173。8. 妊娠相关情况处理有生育要求的慢性乙型肝炎患者,若有治疗适应症,应尽量在孕前应用干扰素或NAs治疗,以期在孕前6个月完成治疗。在治疗期间应采取可靠避孕措施(A1)。对于妊娠期间乙型肝炎发作患者,ALT轻度升高可密切观察,肝脏病变较重者,在与患者充分沟通并权衡利弊后,可以使用TDF或LDT抗病毒治疗(B1)。对于抗病毒治疗期间意外妊娠的患者,如应用干扰素治疗,建议终止妊娠(B2)。如应用口服NAs药物:若应用的是妊娠B级药物(LDT或TDF)或LAM,在充分沟通、权衡利弊的情况下,治疗可继续;若应用的是ETV、ADV,在充分沟通、权衡利弊的情况下,需换用TDF或LDT继续治疗,不建议终止妊娠(A1)174, 175。妊娠患者血清HBV DNA高载量是母婴传播的高危因素之一,新生儿标准乙肝免疫预防及母亲有效的抗病毒治疗可显著降低HBV母婴传播的发生率。妊娠中后期如果检测HBV DNA载量大于2×106 IU/ml,在与患者充分沟通并权衡利弊后,可于妊娠第24~28周开始给予TDF、LDT或LAM(A1)。建议于产后1~3个月停药,停药后可以母乳喂养(C2)。16, 176-178男性抗病毒治疗患者的生育问题:应用干扰素治疗的男性患者,应在停药后6个月方可考虑生育;应用NAs抗病毒治疗的男性患者,目前尚无证据表明NAs治疗对精子的不良影响,可在与患者充分沟通的前提下考虑生育。(C2)9.儿童患者儿童HBV感染者常处于免疫耐受期,通常不考虑抗病毒治疗。对于进展期肝病或肝硬化患儿,应及时抗病毒治疗,但需考虑长期治疗安全性及耐药性问题。目前美国食品药品监督管理局批准用于儿童患者治疗的药物包括普通IFN -((2~17岁)、LAM(2~17岁)、ADV(12~17岁)、ETV(2~17岁)、TDF(12~17岁)。临床试验表明普通IFN-(治疗儿童患者的疗效与成人患者相当。IFN -(用于儿童患者的推荐剂量为每周3次,每次3~6 MU/m2体表面积,最大剂量不超过10 MU/m2。但IFN-(不能用于1岁以下儿童治疗。在充分知情同意的基础上,2~11岁也可选用ETV治疗,12~17岁可选用ETV或TDF治疗(A1)。 剂量参照美国FDA和WHO推荐意见9, 179-181。表7 儿童使用核苷(酸)类药的推荐剂量
    药物 体重(Kg 剂量(mg/d)
    恩替卡韦(年龄≥2岁,体重≥10Kg。体重>30Kg,按成人剂量) 10~11 0.15
    >11~14 0.20
    >14~17 0.25
    >17~20 0.30
    >20~23 0.35
    >23~26 0.40
    >26~30 0.45
    >30 0.5
    替诺福韦(年龄≥12岁) ≥35 300
    10、肾损害患者核苷(酸)类似物抗病毒治疗是HBV相关肾小球肾炎治疗的关键,推荐使用强效、低耐药的药物。NAs多数以药物原型通过肾脏清除,因此,用药时需根据患者的肾功能受损程度进行给药间隔和/或剂量调整,具体剂量调整方案可参考相关药品说明书。对于已经存在肾脏疾患及其高危风险的CHB患者,应尽可能避免应用ADV或TDF。有研究提示LDT可能具有改善eGFR的作用,但其机制不明。对于存在肾损害风险的CHB患者,推荐使用LDT或ETV治疗(B1)9, 179-181推荐意见:推荐意见12:经过规范的普通IFN-(或PegIFN-(治疗无应答的患者,可以选用核苷(酸)类药物再治疗。在依从性良好的情况下,对于使用耐药基因屏障低的核苷(酸)类药物治疗后原发无应答或应答不佳的患者,应及时调整治疗方案继续治疗。(A1)推荐意见13:对于所有因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者,在起始治疗前都应常规筛查HBsAg、抗-HBc和HBV DNA,并评估接受免疫抑制剂的风险程度给予相应的处理,包括预防性抗病毒治疗和临床监测。(A1)推荐意见14:对于HBV合并HIV感染者,若CD4+T淋巴细胞≤500/μl时,无论慢性乙型肝炎处于何种阶段,均应开始ART,优先选用TDF加LAM,或TDF加FTC(A1)。推荐意见15:对HBsAg阳性或HBV DNA阳性的急性、亚急性、慢加急性肝衰竭患者应尽早应用NAs抗病毒治疗,建议选择ETV或TDF(A1)。推荐意见16:对HBV DNA阳性的HCC患者建议应用NAs病毒治疗,并优先选择恩替卡韦或替诺福韦治疗(A1)。推荐意见17:对于移植前患者HBV DNA不可测的HBV再感染低风险患者,可在移植前予恩替卡韦或替诺福韦治疗,术后无需使用HBIG(B1)。对于移植肝HBV再感染高风险患者,肝移植后主要抗病毒方案为核苷(酸)类似物联合低剂量HBIG,其中选择恩替卡韦或替诺福韦联合低剂量HBIG能更好地抑制肝移植术后乙型肝炎复发(A1)。推荐意见18:妊娠期间乙型肝炎发作患者,ALT轻度升高可密切观察,肝脏病变较重者,在与患者充分沟通并权衡利弊后,可以使用替诺福韦或替比夫定抗病毒治疗(A1)。推荐意见19:对于抗病毒治疗期间意外妊娠的患者,如应用干扰素治疗,建议终止妊娠(B2)。若应用的是妊娠B级药物(替比夫定或替诺福韦)或拉米夫定,治疗可继续;若应用的是恩替卡韦和阿德福韦酯,需换用替诺福韦或替比夫定继续治疗,不建议终止妊娠(A1)。推荐意见20:为进一步减少HBV母婴传播,妊娠中后期HBV DNA载量大于2×106 IU/ml,在充分沟通、权衡利弊的情况下,可于妊娠第28周开始给予替诺福韦、替比夫定或拉米夫定,建议于产后1~3个月停药,停药后可以母乳喂养(B1)。推荐意见21:对于儿童进展期肝病或肝硬化患儿,应及时抗病毒治疗,但需考虑长期治疗安全性及耐药性问题。1岁以上儿童可考虑IFN-(治疗。2岁以上可选用恩替卡韦治疗,12岁以上可选用替诺福韦治疗(A1)推荐意见22:对于已经存在肾脏疾患及其高危风险的CHB患者,应尽可能避免应用阿德福韦酯或替诺福韦酯。对于存在肾损害风险的CHB患者,推荐使用恩替卡韦或替比夫定治疗(B1)。十六、待解决的问题
    1. 1. 
    生物学标志在乙肝自然史、治疗指证、疗效预测及预后判断方面的地位和作用
    1. 2. 
    肝纤维化无创诊断手段在治疗适应证、疗效判断及长期随访中的地位和作用
    1. 3. 
    NAs和IFN 联合/序贯方案的疗效确认及成本效果分析
    1. 4. 
    寻找预测NA停药的临床标准及生物学标志
    1. 5. 
    长期NA治疗对肝硬化逆转、HCC发生率的影响
    1. 6. 
    长期NA治疗的安全性以及妊娠期NA治疗对母婴长期安全性的影响
    1. 7. 
    基于长期随访队列及大数据库的临床疗效研究
    1. 8. 
    探索建立医患互动新型慢病管理模式,提高病人依从性
    1. 9. 
    开展卫生经济学研究、探索降低药物价格、提高治疗可及性的有效途径
    1. 10. 
    探索清除HBsAg的新疗法及HBsAg清除后的长期临床转归
    作者按姓氏笔画排序:王贵强,王福生,成军,任红,庄辉,孙剑,李兰娟,李杰,孟庆华,赵景民,段钟平,侯金林,贾继东,唐红,盛吉芳,彭劼,鲁凤民,谢青,魏来参考文献:1. Ott JJ, Stevens GA, Groeger J, et al. Global epidemiology of hepatitis B virus infection: new estimates of age-specific HBsAg seroprevalence and endemicity. Vaccine 2012;30:2212-9.2. Lozano R, Naghavi M, Foreman K, et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet 2012;380:2095-128.3. Goldstein ST, Zhou F, Hadler SC, et al. A mathematical model to estimate global hepatitis B disease burden and vaccination impact. Int J Epidemiol 2005;34:1329-39.4. Wang FS, Fan JG, Zhang Z, et al. The global burden of liver disease: the major impact of China. Hepatology 2014;60:2099-108.5. Zarski JP, Marcellin P, Leroy V, et al. Characteristics of patients with chronic hepatitis B in France: predominant frequency of HBe antigen negative cases. J Hepatol 2006;45:355-60.6. Liang X, Bi S, Yang W, et al. Epidemiological serosurvey of hepatitis B in China--declining HBV prevalence due to hepatitis B vaccination. Vaccine 2009;27:6550-7.7. Liang X, Bi S, Yang W, et al. Evaluation of the impact of hepatitis B vaccination among children born during 1992-2005 in China. J Infect Dis 2009;200:39-47.8. Lu FM, Zhuang H. Management of hepatitis B in China. Chin Med J (Engl) 2009;122:3-4.9. Guidelines for the Prevention, Care and Treatment of Persons with Chronic Hepatitis B Infection. Geneva: World Health Organization, 2015.10. Mast EE, Margolis HS, Fiore AE, et al. A comprehensive immunization strategy to eliminate transmission of hepatitis B virus infection in the United States: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) part 1: immunization of infants, children, and adolescents. MMWR Recomm Rep 2005;54:1-31.11. 中国疾病预防控制中心. 乙型肝炎疫苗儿童计划免疫技术管理规程 (试行).  2002.12. 夏国良, 龚健, 王继杰, et al. 重组乙型肝炎疫苗阻断乙型肝炎病毒母婴传播方案的保护效果评价. 中华流行病学杂志 2003;24:362-365.13. Singh AE, Plitt SS, Osiowy C, et al. Factors associated with vaccine failure and vertical transmission of hepatitis B among a cohort of Canadian mothers and infants. J Viral Hepat 2011;18:468-73.14. Tran TT. Management of hepatitis B in pregnancy: weighing the options. Cleve Clin J Med 2009;76 Suppl 3:S25-9.15. Han L, Zhang HW, Xie JX, et al. A meta-analysis of lamivudine for interruption of mother-to-child transmission of hepatitis B virus. World J Gastroenterol 2011;17:4321-33.16. Han GR, Cao MK, Zhao W, et al. A prospective and open-label study for the efficacy and safety of telbivudine in pregnancy for the prevention of perinatal transmission of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2011;55:1215-21.17. Pan CQ, Mi LJ, Bunchorntavakul C, et al. Tenofovir disoproxil fumarate for prevention of vertical transmission of hepatitis B virus infection by highly viremic pregnant women: a case series. Dig Dis Sci 2012;57:2423-9.18. Zanetti AR, Mariano A, Romano L, et al. Long-term immunogenicity of hepatitis B vaccination and policy for booster: an Italian multicentre study. Lancet 2005;366:1379-84.19. U.S. Public Health Service. Updated U.S. Public Health Service Guidelines for the Management of Occupational Exposures to HBV, HCV, and HIV and Recommendations for Postexposure Prophylaxis. MMWR Recomm Rep 2001;50:1-52.20. Yan H, Zhong G, Xu G, et al. Sodium taurocholate cotransporting polypeptide is a functional receptor for human hepatitis B and D virus. Elife 2012;1:e00049. DOI: 10.7554/eLife.00049.21. Lin CL, Kao JH. The clinical implications of hepatitis B virus genotype: Recent advances. J Gastroenterol Hepatol 2011;26 Suppl 1:123-30.22. Livingston SE, Simonetti JP, Bulkow LR, et al. Clearance of hepatitis B e antigen in patients with chronic hepatitis B and genotypes A, B, C, D, and F. Gastroenterology 2007;133:1452-7.23. Yu MW, Yeh SH, Chen PJ, et al. Hepatitis B virus genotype and DNA level and hepatocellular carcinoma: a prospective study in men. J Natl Cancer Inst 2005;97:265-72.24. Lim SG, Cheng Y, Guindon S, et al. Viral quasi-species evolution during hepatitis Be antigen seroconversion. Gastroenterology 2007;133:951-8.25. Wang HY, Chien MH, Huang HP, et al. Distinct hepatitis B virus dynamics in the immunotolerant and early immunoclearance phases. J Virol 2010;84:3454-63.26. Liu F, Chen L, Yu DM, et al. Evolutionary patterns of hepatitis B virus quasispecies under different selective pressures: correlation with antiviral efficacy. Gut 2011;60:1269-77.27. Lai CL, Ratziu V, Yuen MF, et al. Viral hepatitis B. Lancet 2003;362:2089-94.28. Liaw YF. Natural history of chronic hepatitis B virus infection and long-term outcome under treatment. Liver Int 2009;29 Suppl 1:100-7.29. Hui CK, Leung N, Yuen ST, et al. Natural history and disease progression in Chinese chronic hepatitis B patients in immune-tolerant phase. Hepatology 2007;46:395-401.30. McMahon BJ. The natural history of chronic hepatitis B virus infection. Hepatology 2009;49:S45-55.31. Liaw YF. Hepatitis flares and hepatitis B e antigen seroconversion: implication in anti-hepatitis B virus therapy. J Gastroenterol Hepatol 2003;18:246-52.32. Chu CM, Hung SJ, Lin J, et al. Natural history of hepatitis B e antigen to antibody seroconversion in patients with normal serum aminotransferase levels. Am J Med 2004;116:829-34.33. Chu CM, Liaw YF. Prevalence of and risk factors for hepatitis B viremia after spontaneous hepatitis B surface antigen seroclearance in hepatitis B carriers. Clin Infect Dis 2012;54:88-90.34. Chu CM, Liaw YF. Hepatitis B surface antigen seroclearance during chronic HBV infection. Antivir Ther 2010;15:133-43.35. Fattovich G, Bortolotti F, Donato F. Natural history of chronic hepatitis B: special emphasis on disease progression and prognostic factors. J Hepatol 2008;48:335-52.36. Chen YC, Chu CM, Liaw YF. Age-specific prognosis following spontaneous hepatitis B e antigen seroconversion in chronic hepatitis B. Hepatology 2010;51:435-44.37. Park BK, Park YN, Ahn SH, et al. Long-term outcome of chronic hepatitis B based on histological grade and stage. J Gastroenterol Hepatol 2007;22:383-8.38. Lin SM, Yu ML, Lee CM, et al. Interferon therapy in HBeAg positive chronic hepatitis reduces progression to cirrhosis and hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2007;46:45-52.39. Yim H, Lok A. Natural history of chronic hepatitis B virus infection: what we knew in 1981 and what we know in 2005. Hepatology 2006;43(2 Suppl 1):S173-181.40. Chu CM, Liaw YF. Hepatitis B virus-related cirrhosis: natural history and treatment. Semin Liver Dis 2006;26:142-52.41. Chen YC, Chu CM, Yeh CT, et al. Natural course following the onset of cirrhosis in patients with chronic hepatitis B: a long-term follow-up study. Hepatol Int 2007;1:267-73.42. Hsu YS, Chien RN, Yeh CT, et al. Long-term outcome after spontaneous HBeAg seroconversion in patients with chronic hepatitis B. Hepatology 2002;35:1522-7.43. McMahon BJ, Holck P, Bulkow L, et al. Serologic and clinical outcomes of 1536 Alaska Natives chronically infected with hepatitis B virus. Ann Intern Med 2001;135:759-68.44. Fattovich G, Giustina G, Schalm SW, et al. Occurrence of hepatocellular carcinoma and decompensation in western European patients with cirrhosis type B. The EUROHEP Study Group on Hepatitis B Virus and Cirrhosis. Hepatology 1995;21:77-82.45. Fattovich G. Natural history and prognosis of hepatitis B. Semin Liver Dis 2003;23:47-58.46. Tseng TC, Liu CJ, Yang HC, et al. Serum hepatitis B surface antigen levels help predict disease progression in patients with low hepatitis B virus loads. Hepatology 2013;57:441-50.47. Tseng TC, Liu CJ, Yang HC, et al. High levels of hepatitis B surface antigen increase risk of hepatocellular carcinoma in patients with low HBV load. Gastroenterology 2012;142:1140-1149.e3; quiz e13-4.48. Dandri M, Locarnini S. New insight in the pathobiology of hepatitis B virus infection. Gut 2012;61 Suppl 1:i6-17.49. Zhang Z, Zhang JY, Wang LF, et al. Immunopathogenesis and prognostic immune markers of chronic hepatitis B virus infection. J Gastroenterol Hepatol 2012;27:223-30.50. Isogawa M, Tanaka Y. Immunobiology of hepatitis B virus infection. Hepatol Res 2015;45:179-89.51. Guidotti LG, Chisari FV. Noncytolytic control of viral infections by the innate and adaptive immune response. Annu Rev Immunol 2001;19:65-91.52. Bertoletti A, Ferrari C. Innate and adaptive immune responses in chronic hepatitis B virus infections: towards restoration of immune control of viral infection. Gut 2012;61:1754-64.53. Fan R, Sun J, Yuan Q, et al. Baseline quantitative hepatitis B core antibody titre alone strongly predicts HBeAg seroconversion across chronic hepatitis B patients treated with peginterferon or nucleos(t)ide analogues. Gut 2015. Jan 13. pii: gutjnl-2014-308546. doi: 10.1136/gutjnl-2014-308546. [Epub ahead of print]54. Hou FQ, Song LW, Yuan Q, et al. Quantitative hepatitis B core antibody level is a new predictor for treatment response in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients receiving peginterferon. Theranostics 2015;5:218-26.55. Lampertico P, Maini M, Papatheodoridis G. Optimal Management of Hepatitis B Virus Infection - EASL Special Conference. J Hepatol 2015. Jul 3. pii: S0168-8278(15)00453-5. doi: 10.1016/j.jhep.2015.06.026. [Epub ahead of print]56. Liaw YF, Kao JH, Piratvisuth T, et al. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2012 update. Hepatol Int 2012;6:531-61.57. 中华人民共和国卫生部. 原发性肝癌诊疗规范(2011年版)摘要. 中华肝脏病杂志 2012;20:419-426.58. Wong GL, Chan HL, Tse YK, et al. On-treatment alpha-fetoprotein is a specific tumor marker for hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis B receiving entecavir. Hepatology 2014;59:986-95.59. Hann HW, Fu X, Myers RE, et al. Predictive value of alpha-fetoprotein in the long-term risk of developing hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis B virus infection--results from a clinic-based longitudinal cohort. Eur J Cancer 2012;48:2319-27.60. Amaddeo G, Cao Q, Ladeiro Y, et al. Integration of tumour and viral genomic characterizations in HBV-related hepatocellular carcinomas. Gut 2015;64:820-9.61. Marrero JA, Su GL, Wei W, et al. Des-gamma carboxyprothrombin can differentiate hepatocellular carcinoma from nonmalignant chronic liver disease in american patients. Hepatology 2003;37:1114-21.62. Inagaki Y, Tang W, Makuuchi M, et al. Clinical and molecular insights into the hepatocellular carcinoma tumour marker des-gamma-carboxyprothrombin. Liver Int 2011;31:22-35.63. Seo SI, Kim HS, Kim WJ, et al. Diagnostic value of PIVKA-II and alpha-fetoprotein in hepatitis B virus-associated hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol 2015;21:3928-35.64. Wai CT, Greenson JK, Fontana RJ, et al. A simple noninvasive index can predict both significant fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2003;38:518-26.65. Scott DR, Levy MT. Liver transient elastography (Fibroscan): a place in the management algorithms of chronic viral hepatitis. Antivir Ther 2010;15:1-11.66. Shaheen AA, Wan AF, Myers RP. FibroTest and FibroScan for the prediction of hepatitis C-related fibrosis: a systematic review of diagnostic test accuracy. Am J Gastroenterol 2007;102:2589-600.67. EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines: Non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis. J Hepatol 2015;63:237-64.68. 肝脏硬度评估小组. 瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家意见. 中华肝脏病杂志 2013;21:420-424.69. Jia J, Hou J, Ding H, et al. Transient elastography compared to serum markers to predict liver fibrosis in a cohort of Chinese patients with chronic hepatitis B. J Gastroenterol Hepatol 2015;30:756-62.70. Chang TT, Liaw YF, Wu SS, et al. Long-term entecavir therapy results in the reversal of fibrosis/cirrhosis and continued histological improvement in patients with chronic hepatitis B. Hepatology 2010;52:886-93.71. Marcellin P, Gane E, Buti M, et al. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B: a 5-year open-label follow-up study. Lancet 2013;381:468-75.72. Li W, Zhao J, Zou Z, et al. Analysis of hepatitis B virus intrahepatic covalently closed circular DNA and serum viral markers in treatment-naive patients with acute and chronic HBV infection. PLoS One 2014;9:e89046.73. Bedossa P, Poynard T. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C. The METAVIR Cooperative Study Group. Hepatology 1996;24:289-93.74. Kim SU, Oh HJ, Wanless IR, et al. The Laennec staging system for histological sub-classification of cirrhosis is useful for stratification of prognosis in patients with liver cirrhosis. J Hepatol 2012;57:556-63.75. Xu S, Wang Y. qFibrosis: a fully-quantitative innovative method incorporating histological features to facilitate accurate fibrosis scoring in animal model and chronic hepatitis B patients. J Hepatol 2014;61:260-9.76. Ding H, Ma JJ, Wang WP, et al. Assessment of liver fibrosis: the relationship between point shear wave elastography and quantitative histological analysis. J Gastroenterol Hepatol 2015;30:553-8.77. Ganem D, Prince AM. Hepatitis B virus infection--natural history and clinical consequences. N Engl J Med 2004;350:1118-29.78. EASL clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012;57:167-85.79. 科技部十二五重大专项联合课题组. 乙型肝炎病毒相关肝硬化的临床诊断、评估和抗病毒治疗的综合管理. 中华肝脏病杂志 2014;22:327-335.80. 中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会, Association CM. 慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 中华肝脏病杂志 2011;19:13-24.81. Garcia-Tsao G, Friedman S, Iredale J, et al. Now there are many (stages) where before there was one: In search of a pathophysiological classification of cirrhosis. Hepatology 2010;51:1445-9.82. Arvaniti V, D'Amico G, Fede G, et al. Infections in patients with cirrhosis increase mortality four-fold and should be used in determining prognosis. Gastroenterology 2010;139:1246-56, 1256.e1-5.83. Caviglia GP, Abate ML, Pellicano R, et al. Chronic hepatitis B therapy: available drugs and treatment guidelines. Minerva Gastroenterol Dietol 2015;61:61-70.84. Vallet-Pichard A, Pol S. Hepatitis B virus treatment beyond the guidelines: special populations and consideration of treatment withdrawal. Therap Adv Gastroenterol 2014;7:148-55.85. Tang CM, Yau TO, Yu J. Management of chronic hepatitis B infection: current treatment guidelines, challenges, and new developments. World J Gastroenterol 2014;20:6262-78.86. Zhao H, Kurbanov F, Wan MB, et al. Genotype B and younger patient age associated with better response to low-dose therapy: a trial with pegylated/nonpegylated interferon-alpha-2b for hepatitis B e antigen-positive patients with chronic hepatitis B in China. Clin Infect Dis 2007;44:541-8.87. Liaw YF, Jia JD, Chan HL, et al. Shorter durations and lower doses of peginterferon alfa-2a are associated with inferior hepatitis B e antigen seroconversion rates in hepatitis B virus genotypes B or C. Hepatology 2011;54:1591-9.88. Buster EH, Flink HJ, Cakaloglu Y, et al. Sustained HBeAg and HBsAg loss after long-term follow-up of HBeAg-positive patients treated with peginterferon alpha-2b. Gastroenterology 2008;135:459-67.89. Marcellin P, Bonino F, Yurdaydin C, et al. Hepatitis B surface antigen levels: association with 5-year response to peginterferon alfa-2a in hepatitis B e-antigen-negative patients. Hepatol Int 2013;7:88-97.90. Lampertico P, Vigano M, Colombo M. Treatment of HBeAg-negative chronic hepatitis B with pegylated interferon. Liver Int 2011;31 Suppl 1:90-4.91. Lampertico P, Vigano M, Di Costanzo GG, et al. Randomised study comparing 48 and 96 weeks peginterferon alpha-2a therapy in genotype D HBeAg-negative chronic hepatitis B. Gut 2013;62:290-8.92. Kim V, Abreu RM, Nakagawa DM, et al. Pegylated interferon alfa for chronic hepatitis B: systematic review and meta-analysis. J Viral Hepat 2015. May 13. doi: 10.1111/jvh.12418. [Epub ahead of print]93. Wong GL, Wong VW, Chan HL. Combination therapy of interferon and nucleotide/nucleoside analogues for chronic hepatitis B. J Viral Hepat 2014;21:825-34.94. Marcellin P, Ahn S, Ma X, et al. HBsAg Loss with Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) plus Peginterferon alfa-2a (PEG) in Chronic Hepatitis B (CHB): Results of a Global Randomized Controlled Trial. Hepatology 2014;60:294a-5a.95. Xie Q, Zhou H, Bai X, et al. A randomized, open-label clinical study of combined pegylated interferon Alfa-2a (40KD) and entecavir treatment for hepatitis B "e" antigen-positive chronic hepatitis B. Clin Infect Dis 2014;59:1714-23.96. Chi H, Xie Q, Zhang N, et al. Addition of Peginterferon Alfa-2b During Long-term Nucleos(t)ide Analogue Therapy Increases HBeAg Seroconversion and HBsAg Decline - Week 48 Results From a Multicenter Randomized Controlled Trial (PEGON Study). Hepatology 2014;60:1106a-a.97. Ning Q, Han M, Sun Y, et al. Switching from entecavir to PegIFN alfa-2a in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised open-label trial (OSST trial). J Hepatol 2014;61:777-84.98. Hu P, Jia S, Zhang W, et al. A multi-center randomized study on the efficacy and safety of switching to peginterferon alpha-2a (40KD) for 48 or 96 weeks in HBeAg positive CHB patients with a prior NUC history for 1 to 3 years: an interim analysis of NEW SWITCH study. Hepatology 2014;60:1273a-4a.99. Brouwer WP, Xie Q, Sonneveld MJ, et al. Adding pegylated interferon to entecavir for hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B: A multicenter randomized trial (ARES study). Hepatology 2015;61:1512-22.100. Li G, Yu Y, Chen S, et al. Sequential Combination Therapy with Pegylated Interferon Leads to Loss of Hepatitis B Surface Antigen and Hepatitis B e Antigen (HBeAg) Seroconversion in HBeAg-Positive Chronic Hepatitis B Patients Receiving Long-Term Entecavir Treatment. Antimicrob Agents Chemother 2015;59:4121-8.101. Sonneveld MJ, Hansen BE, Piratvisuth T, et al. Response-guided peginterferon therapy in hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B using serum hepatitis B surface antigen levels. Hepatology 2013;58:872-80.102. Milan JS, Bettina EH, Teerha P, et al. Response-Guided Peginterferon Therapy in Hepatitis B e Antigen-Positive Chronic Hepatitis B Using Serum Hepatitis B Surface Antigen Levels. Hepatology 2013;58:872-880.103. Sarri G, Westby M, Bermingham S, et al. Diagnosis and management of chronic hepatitis B in children, young people, and adults: summary of NICE guidance. BMJ 2013;346:f3893.104. Rijckborst V, Hansen BE, Ferenci P, et al. Validation of a stopping rule at week 12 using HBsAg and HBV DNA for HBeAg-negative patients treated with peginterferon alfa-2a. J Hepatol 2012;56:1006-11.105. Chang TT, Gish RG, de Man R, et al. A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2006;354:1001-10.106. Lai CL, Shouval D, Lok AS, et al. Entecavir versus lamivudine for patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2006;354:1011-20.107. Chang TT, Lai CL, Kew Yoon S, et al. Entecavir treatment for up to 5 years in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. Hepatology 2010;51:422-30.108. Tenney DJ, Rose RE, Baldick CJ, et al. Long-term monitoring shows hepatitis B virus resistance to entecavir in nucleoside-naive patients is rare through 5 years of therapy. Hepatology 2009;49:1503-14.109. Lok AS. Hepatitis: Long-term therapy of chronic hepatitis B reverses cirrhosis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2013;10:199-200.110. Marcellin P, Heathcote EJ, Buti M, et al. Tenofovir disoproxil fumarate versus adefovir dipivoxil for chronic hepatitis B. N Engl J Med 2008;359:2442-55.111. Marcellin P GE, Flisiak R, Trinh H, Petersen J, Gurel S, Kaita K, Kotzev I, Tsai N, Flaherty J, Schall R, Kittrinos K, Subramanian M, Mchuchisan J, George J, Janssen H, Buti M. Long Term Treatment with Tenofovir Disoproxil Fumarate for Chronic Hepatitis B Infection is Safe and Well Tolerated and Associated with Durable Virologic Response with no Detectable Resistance: 8 Year Results from Two Phase 3 Trials. Hepatology 2014;60:313A-314A.112. Fung S, Kwan P, Fabri M, et al. Randomized comparison of tenofovir disoproxil fumarate vs emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate in patients with lamivudine-resistant chronic hepatitis B. Gastroenterology 2014;146:980-8.113. Lim YS, Yoo BC, Byun KS, et al. Tenofovir monotherapy versus tenofovir and entecavir combination therapy in adefovir-resistant chronic hepatitis B patients with multiple drug failure: results of a randomised trial. Gut 2015. Mar 23. pii: gutjnl-2014-308435. doi: 10.1136/gutjnl-2014-308435. [Epub ahead of print]114. Patterson SJ, George J, Strasser SI, et al. Tenofovir disoproxil fumarate rescue therapy following failure of both lamivudine and adefovir dipivoxil in chronic hepatitis B. Gut 2011;60:247-54.115. Berg T, Zoulim F, Moeller B, et al. Long-term efficacy and safety of emtricitabine plus tenofovir DF vs. tenofovir DF monotherapy in adefovir-experienced chronic hepatitis B patients. J Hepatol 2014;60:715-22.116. Hou J, Yin YK, Xu D, et al. Telbivudine versus lamivudine in Chinese patients with chronic hepatitis B: Results at 1 year of a randomized, double-blind trial. Hepatology 2008;47:447-54.117. Liaw YF, Gane E, Leung N, et al. 2-Year GLOBE trial results: telbivudine Is superior to lamivudine in patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology 2009;136:486-95.118. Sun J, Xie Q, Tan D, et al. The 104-week efficacy and safety of telbivudine-based optimization strategy in chronic hepatitis B patients: a randomized, controlled study. Hepatology 2014;59:1283-92.119. Marcellin P, Chang TT, Lim SG, et al. Long-term efficacy and safety of adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. Hepatology 2008;48:750-8.120. Zeng M, Mao Y, Yao G, et al. A double-blind randomized trial of adefovir dipivoxil in Chinese subjects with HBeAg-positive chronic hepatitis B. Hepatology 2006;44:108-16.121. Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, et al. Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B for up to 5 years. Gastroenterology 2006;131:1743-51.122. Lampertico P, Vigano M, Manenti E, et al. Low resistance to adefovir combined with lamivudine: a 3-year study of 145 lamivudine-resistant hepatitis B patients. Gastroenterology 2007;133:1445-51.123. Yao GB, Zhu M, Cui ZY, et al. A 7-year study of lamivudine therapy for hepatitis B virus e antigen-positive chronic hepatitis B patients in China. J Dig Dis 2009;10:131-7.124. Liaw YF, Sung JJ, Chow WC, et al. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease. N Engl J Med 2004;351:1521-31.125. Chen CH, Lin CL, Hu TH, et al. Entecavir vs. lamivudine in chronic hepatitis B patients with severe acute exacerbation and hepatic decompensation. J Hepatol 2014;60:1127-34.126. Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX, et al. Peginterferon Alfa-2a, lamivudine, and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2005;352:2682-95.127. Janssen HL, van Zonneveld M, Senturk H, et al. Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised trial. Lancet 2005;365:123-9.128. Lai CL, Chien RN, Leung NW, et al. A one-year trial of lamivudine for chronic hepatitis B. Asia Hepatitis Lamivudine Study Group. N Engl J Med 1998;339:61-8.129. Dienstag JL, Schiff ER, Wright TL, et al. Lamivudine as initial treatment for chronic hepatitis B in the United States. N Engl J Med 1999;341:1256-63.130. Lai CL, Gane E, Liaw YF, et al. Telbivudine versus lamivudine in patients with chronic hepatitis B. N Engl J Med 2007;357:2576-88.131. Marcellin P, Chang TT, Lim SG, et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2003;348:808-16.132. Minde Z, Yimin M, Guangbi Y, et al. Five years of treatment with adefovir dipivoxil in Chinese patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B. Liver Int 2012;32:137-46.133. Gish RG, Lok AS, Chang TT, et al. Entecavir therapy for up to 96 weeks in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B. Gastroenterology 2007;133:1437-44.134. Marcellin P, Lau GK, Bonino F, et al. Peginterferon alfa-2a alone, lamivudine alone, and the two in combination in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2004;351:1206-17.135. Tassopoulos NC, Volpes R, Pastore G, et al. Efficacy of lamivudine in patients with hepatitis B e antigen-negative/hepatitis B virus DNA-positive (precore mutant) chronic hepatitis B. Lamivudine Precore Mutant Study Group. Hepatology 1999;29:889-96.136. Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2003;348:800-7.137. Marcellin P, Bonino F, Lau GK, et al. Sustained response of hepatitis B e antigen-negative patients 3 years after treatment with peginterferon alpha-2a. Gastroenterology 2009;136:2169-2179 e1-4.138. 参加乙型肝炎耐药讨论会专家. 核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理. 中国病毒病杂志 2013;18:1-10.139. Sun J, Hou JL, Xie Q, et al. Randomised clinical trial: efficacy of peginterferon alfa-2a in HBeAg positive chronic hepatitis B patients with lamivudine resistance. Aliment Pharmacol Ther 2011;34:424-31.140. Yapali S, Talaat N, Fontana RJ, et al. Outcomes of patients with chronic hepatitis B who do not meet criteria for antiviral treatment at presentation. Clin Gastroenterol Hepatol 2015;13:193-201.e1.141. Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B: update 2009. Hepatology 2009;50:661-2.142. Liang X, Cheng J, Sun Y, et al. Randomized, three-arm study to optimize lamivudine efficacy in hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B patients. J Gastroenterol Hepatol 2015;30:748-55.143. Reijnders JG, Perquin MJ, Zhang N, et al. Nucleos(t)ide analogues only induce temporary hepatitis B e antigen seroconversion in most patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology 2010;139:491-8.144. Chi H, Hansen BE, Yim C, et al. Reduced risk of relapse after long-term nucleos(t)ide analogue consolidation therapy for chronic hepatitis B. Aliment Pharmacol Ther 2015;41:867-76.145. Ryu SH, Chung YH, Choi MH, et al. Long-term additional lamivudine therapy enhances durability of lamivudine-induced HBeAg loss: a prospective study. J Hepatol 2003;39:614-9.146. Wang Y, Thongsawat S, Gane EJ, et al. Efficacy and safety of continuous 4-year telbivudine treatment in patients with chronic hepatitis B. J Viral Hepat 2013;20:e37-46.147. Seto WK, Hui AJ, Wong VW, et al. Treatment cessation of entecavir in Asian patients with hepatitis B e antigen negative chronic hepatitis B: a multicentre prospective study. Gut 2015;64:667-72.148. Jeng WJ, Sheen IS, Chen YC, et al. Off-therapy durability of response to entecavir therapy in hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B patients. Hepatology 2013;58:1888-96.149. Buster EH, Hansen BE, Buti M, et al. Peginterferon alpha-2b is safe and effective in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients with advanced fibrosis. Hepatology 2007;46:388-94.150. Cho JY, Paik YH, Sohn W, et al. Patients with chronic hepatitis B treated with oral antiviral therapy retain a higher risk for HCC compared with patients with inactive stage disease. Gut 2014;63:1943-50.151. Yang Y, Shim J, Kim K, et al. Assessment of current criteria for primary nonresponse in chronic hepatitis B patients receiving entecavir therapy. Hepatology 2014;59:1303-10.152. Liu C, Chen P, Chen D, et al. Hepatitis B virus reactivation in patients receiving cancer chemotherapy: naturalhistory, pathogenesis, and management. Hepatol Int 2013;2:316-326.153. Loomba R, Rowley A, Wesley R, et al. Systematic review: the effect of preventive lamivudine on hepatitis B reactivation during chemotherapy. Ann Intern Med 2008;148:519-28.154. Li HR, Huang JJ, Guo HQ, et al. Comparison of entecavir and lamivudine in preventing hepatitis B reactivation in lymphoma patients during chemotherapy. J Viral Hepat 2011;18:877-83.155. Robert PP, Robert G, Yngve T, et al. American Gastroenterological Association Institute Technical Review on Prevention and Treatment of Hepatitis B Virus Reactivation During Immunosuppressive Drug Therapy. Gastroenterology 2015;148:221- 244.156. JessicaP.Hwang, Lok AS-F. Management of patientswith hepatitis B who require immunosuppressive therapy. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2014;11:209-19.157. European Association for the Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015. J Hepatol 2015;63:199-236.158. Dimitris K, Melanie D. The spectrum of HBV/HCV coinfection: epidemiology, clinical characteristics, viralinteractions and management. Annals of Gastroenterology 2015;28:221-228.159. Liu JY, Sheng YJ, Hu HD, et al. The influence of hepatitis B virus on antiviral treatment with interferon and ribavirin in Asian patients with hepatitis C virus/hepatitis B virus coinfection: a meta-analysis. Virol J 2012;9:186.160. Kosi L, Reiberger T, Payer BA, et al. Five-year on-treatment efficacy of lamivudine-, tenofovir- and tenofovir + emtricitabine-based HAART in HBV-HIV-coinfected patients. J Viral Hepat 2012;19:801-10.161. Giorgio A, Francesco M, Claudio A. Access to treatment for HBV infection and itsconsistency with 2008 European guidelines in a multicentre cross-sectional study of HIV/HBV co-infected patients in Italy. BMC Research Notes 2013;6:153-160.162. Roeland Z, Hans LZ, Theodora EMSdV-S. Hepatitis B Surface Antigen Decline and Clearance During Long-Term Tenofovir Therapy in Patients Coinfected With HBV and HIV. JID 2012;206:974-980.163. Zhang Y, Hu XY, Zhong S, et al. Entecavir vs lamivudine therapy for naive patients with spontaneous reactivation of hepatitis B presenting as acute-on-chronic liver failure. World J Gastroenterol 2014;20:4745-52.164. Garg H, Sarin SK, Kumar M, et al. Tenofovir improves the outcome in patients with spontaneous reactivation of hepatitis B presenting as acute-on-chronic liver failure. Hepatology 2011;53:774-80.165. Yu S, Jianqin H, Wei W, et al. The efficacy and safety of nucleos(t)ide analogues in the treatment of HBV-related acute-on-chronic liver failure: a meta-analysis. Ann Hepatol 2013;12:364-72.166. Zhang X, An Y, Jiang X, et al. Entecavir versus Lamivudine therapy for patients with chronic hepatitis B-associated liver failure: a meta-analysis. Hepat Mon 2014;14:e19164.167. Xie F, Yan L, Lu J, et al. Effects of nucleoside analogue on patients with chronic hepatitis B-associated liver failure: meta-analysis. PLoS One 2013;8:e54773.168. Sun P, Dong X, Cheng X, et al. Nucleot(s)ide analogues for hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma after curative treatment: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2014;9:e102761.169. Yin J, Li N, Han Y, et al. Effect of antiviral treatment with nucleotide/nucleoside analogs on postoperative prognosis of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma: a two-stage longitudinal clinical study. J Clin Oncol 2013;31:3647-55.170. Cholongitas E, Papatheodoridis GV. High genetic barrier nucleos(t)ide analogue(s) for prophylaxis from hepatitis B virus recurrence after liver transplantation: a systematic review. Am J Transplant 2013;13:353-62.171. Yi NJ, Choi JY, Suh KS, et al. Post-transplantation sequential entecavir monotherapy following 1-year combination therapy with hepatitis B immunoglobulin. J Gastroenterol 2013;48:1401-10.172. Teperman LW, Poordad F, Bzowej N, et al. Randomized trial of emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate after hepatitis B immunoglobulin withdrawal after liver transplantation. Liver Transpl 2013;19:594-601.173. Lai CL, Yuen MF. Prevention of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma with antiviral therapy. Hepatology 2013;57:399-408.174. Bzowej NH. Optimal Management of the Hepatitis B Patient Who Desires Pregnancy or Is Pregnant. Curr Hepat Rep 2012;11:82-89.175. Pan CQ, Duan ZP, Bhamidimarri KR, et al. An algorithm for risk assessment and intervention of mother to child transmission of hepatitis B virus. Clin Gastroenterol Hepatol 2012;10:452-9.176. Zhang H, Pan CQ, Pang Q, et al. Telbivudine or lamivudine use in late pregnancy safely reduces perinatal transmission of hepatitis B virus in real-life practice. Hepatology 2014;60:468-76.177. Greenup AJ, Tan PK, Nguyen V, et al. Efficacy and safety of tenofovir disoproxil fumarate in pregnancy to prevent perinatal transmission of hepatitis B virus. J Hepatol 2014;61:502-7.178. Sarkar M, Terrault NA. Ending vertical transmission of hepatitis B: the third trimester intervention. Hepatology 2014;60:448-51.179. Corte C, Nobili V, Comparcola D. Management of chronic hepatitis B in children: an unresolved issue. J Gastroenterology and Hepatology 2014;29:912-919.180. Saadah OI, Sindi HH, Bin-Talib Y, et al. Entecavir treatment of children 2-16 years of age with chronic hepatitis B infection. Arab J Gastroenterol 2012;13:41-4.181. Jonas MM, Chang MH, Sokal E, et al. Randomized Controlled Trial of Entecavir Versus Placebo in Children with HBeAg-positive Chronic Hepatitis B. Hepatology 2015;doi: 10.1002/hep.28015.
     
     
     
慢性乙型肝炎防治指南,2015年版,慢性,乙型肝炎,预防,诊